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1、1,抗菌药给药方案研究 的新进展 北京友谊医院 王汝龙,2,（一）概 述,临床药动学（PK）是研究在临床剂量下，体液中浓度（C）的时间（t）过程关系。而临床药效学（PD）则是研究体液中浓度与药效（E）的关系。近年来将体外药效学指标MIC和体内药动学参数结合起来，即将PD与PK结合起来，以探讨抗感染化疗中的量效关系（如Cmax/MIC），和时效关系（如TMIC），从而来优化给药方案。,3,药动学与给药方案 单次给药（一级、一室、iv）,kc 量、时关系消除速度与浓度成正比 C,4,多次给药,Css ,.,PD、PK、ADR相结合,不良反应,6,选择药物种类和给药方案时，必须兼顾药效学和药动学两种
2、参数。因为药效学和药动学相结合参数是判断抗菌药体内疗效的最重要指标。,一、药方案的选择,7,抗菌药可以分为浓度依赖性和时间依赖性两大类。针对不同类型抗菌药，应选用不同的给药方案。选择合理的给药方案（即给药剂量和时间间隔）应从药效学和药动学两方面考虑。使感染灶得到并维持有效的血浓度及组织浓度，这是保证治疗安全有效的关键因素。,8,二、抗菌药药效学 和药动学的结合点,为了设计合理的给药方案，必须利用药效学与药动学相结合的参数。 1、MIC是体外药效学的量化参数，是体外抗菌作用的定量指标，将MIC与药动学参数（体内）Cmax结合起来，则Cmax/MIC，进一步表达了对于浓度依赖性抗菌药所要求的峰浓度
3、与最小抑菌浓度的量化关系，动物模型与临床研究都证明浓度依赖性抗菌药其Cmax/MIC必须大于810倍，才能获得更好的疗效。,9,2、MIC与给药间隔相结合，则TMIC进一步表达了对时间依赖性抗菌药所要求的高于MIC的时间与MIC的量化关系。动物模型与临床研究都证明，时间依赖性抗菌药其TMIC必须大于40（给药间隔），才能获得更好的疗效。,10,3、T1/2是体内药物浓度下降半量的时间，是量时关系相结合的参数，是血药浓度与时间的量时关系，这种量时关系对时间依赖性抗菌药的给药方案的设定，具有更重要的临床意义。 抗菌药药效学/药动学相结合的参数必须从两个方面去意识：,11,效,量,时,ADR,量,时
4、,12,三、抗菌药的药效动力学分类,（下接后页）,13,抗菌药的药效动力学分类（续前表）,14,依据PK/PD抗菌药物分类,时间依赖性,与时间有关，但抗菌活性持续时间较长,对致病菌的杀菌作用 取决于峰浓度,抗菌作用与 同细菌接触时间密切相关,时间依赖且 PAE或T1/2较长,氨基糖苷类、氟喹诺酮类、 酮内酯类、两性霉素B、daptomycin、甲硝唑,多数-内酰胺类、 林可霉素类 恶唑烷酮类、氟胞嘧啶,链阳霉素、四环素、 碳青霉烯类、糖肽类、 大环内酯类、唑类抗真菌药,主要参数 AUC0-24/MIC(AUIC) Cmax/MIC,主要参数 TMIC和t1/2,主要参数TMIC,PAE，t1/
5、2,浓度依赖性,15,决定剂量依赖性疗效的关键参数 8-10,与临床疗效有关的PK/PD参数,药代动力学与药效动力学(PK/PD),根据PK/PD ，抗生素可分为： 剂量依赖性 时间依赖性喹诺酮类临床疗效主要取决于: Cmax/MIC：8-10 AUC24/MIC(AUIC)：100-125(喹诺酮类对革兰氏阴性肠杆菌与绿脓杆菌*) ，30(左氧氟沙星对肺炎链球菌*)头孢类临床疗效主要取决于: TMIC：药物浓度超过MIC的时间,TMIC,*Ambrose PG,Grasela DM et al. Antimicrob Agents Chemoth.2001;45:2793-2796,17,1
6、、浓度依赖型抗菌药的主要参数指标是： C max/MIC810，或AUC/MIC 100125时可或良好疗效，亦可防止在治疗过程中产生耐药突变株。 2、时间依赖型抗菌药主要参数指标是 T MIC 4050，即血药浓度达到或超过MIC 的时间达到两次给药间期的4050，细菌清除率可达85以上。,18,（二）浓度依赖性抗菌药氨基糖苷 氨基糖苷给药方案的选择,1.药效学取决于PD和PK相结合的浓度指标 Cmax/MIC812,19,1 MIC,C,Cmax/MIC812,T,20,氨基糖苷类浓度依赖性抗菌药,效,量,时,Cmax/ MIC,PAE FEE,AUC/MIC,浓度,T 1/2约为2小时,
7、21,22,2.量效规律： 氨基糖苷给药方案选择一日一次疗法有利于Cmax/MIC812，疗效高，防止耐药突变株的产生。其机理为：首次暴露效应PAE,23,3.氨基糖苷一日多次给药（如812小时给药一次）是在首次暴露效应之后恰好在“ 适应性耐药期 ”给药，不产生杀菌作用，反而强化适应性耐药。适应性耐药2h开始616小时耐药性最高，24小时药效部分恢复。,24,氨基糖苷类抗菌药给药方案与峰值,25,以氨基糖苷为代表的浓度依赖性抗菌药，Cmax/MIC是代表体内药效的重要指标。因为氨基糖苷具有首次接触效应（First Exposure Efect, FEE,或首次暴露效应）和后效应（PAE），对临
8、床药效的关键因素是提供药物浓度与MIC的比值。因此，把一天分次的给药方案逐渐转向一天一次疗法。,26,以MIC为尺度去切割峰浓度，以求得峰浓度与MIC的比值，其比值最好大于812倍，即峰浓度最好是MIC的812倍。,27,氨基糖苷的给药方案,4.一天一次给药耳、肾毒性多次给药,PK,PD,ADR,Cmax/ MIC,一次给药消除加快 dC/dt=kC,饱和性积累，多次给药体内积累多,（1）PD是浓度依赖性 （2）ADR是时间依赖性,28,（三）浓度依赖性抗菌药氟喹诺酮,以喹诺酮为代表的浓度依赖性抗菌药，亦可用Cmax/MIC作体内抗菌作用的指标，但更适合用于用AUC/MIC作为体内抗菌疗效的指
9、标，抗革兰阴性菌一般要求AUC/MIC125250，其体内药效高且耐药率低。,29,喹诺酮高剂量给药的依据：动物实验,生存率（）,80 mg/kg 每日分四次方案,80 mg/kg每日分二次方案,对照盐水安慰剂,80 mg/kg每日一次方案,30,浓度 (g/mL 或 g/g),时间(h),2.47*,3.70*,4.70*,*比例 (肺/血浆),Fish DN, Chow AT. Clin Pharmacokinet. 1997;32:101-119.,血浆与肺组织浓度（可乐必妥500mg）,平均血浆浓度 (g/mL),平均肺组织浓度 (g/g),31,2003年喹诺酮药物对常见 阴性菌的敏
10、感性S%,32,33,血清抗菌药浓度,MIC,34,喹诺酮的给药方案,一天一次给药中枢毒性多次给药,PK,PD,ADR,Cmax/ MIC,（1）PD是浓度依赖性 （2）ADR（中枢）是浓度依赖性,Cmax/ MIC,35,05版“ 须知” 中喹诺酮的给药方案 1、左氧氟沙星 口服慢性气管炎急性细菌性感染、CAP、急性上额窦炎、皮肤软组织感染和复杂性尿路感染等。一日400mg，分2次，或一日500mg，一次服。 静脉滴注国外应用左氧氟沙星的用法用量为500mg，一日一次。口服与静脉注射相同。 2、洛美沙星、莫昔沙星、加替沙星一日一次，400mg。,36,喹诺酮类的常用剂量及用法,不同的药物对不
11、同的病原具有不同的MIC,不同的病原选择不同的剂量 每日200mg，卡他莫拉菌感染 每日300mg，溶血性链球菌感染 每日500mg，肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、肺炎克雷伯菌(ESBLS-) 每日500mg或更高，部分大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌(ESBLS+)、铜绿假单胞菌、嗜麦芽窄食单胞菌感染 左氧氟沙星对MRSA、肠球菌、ESBLs(+)大肠埃希菌等的PK/PD参数，提示该药用于上述菌感染预期疗效欠佳,不同的病种选择不同的剂量和疗程,40,（四）时间依赖性抗菌药 1、内酰胺类,效,时,量,T 1/2长有利， 内酰胺一般半衰期较短，小于等于2小时。（头孢曲松8小时）,45MBC杀菌率饱和,T M
12、IC=0.5,41,抗菌药浓度,大于MIC的时间,MIC,时间,T MIC是血药浓度维持在MIC以上的时间,42,43,.药效学取决于PD和PK相结合的时间指标 TMIC40% .时效规律 内酰胺一日多次给药方案有利于TMIC40% ，疗效高，如头孢他啶一日两次给药的ED50为持续静脉滴注的65倍. TMIC中包含着T1/2和MIC两个重要参数。,44,因为MIC是体外抗菌活性，要保证其在体内的有效性，需要满足其在体内高于MIC的时间条件，一般要求TMIC4050%，可以简单理解为 TMIC大于半个,45,46,94,50,38,敏感：MIC0.1g/ml,中度耐药：MIC0.1g/ml,高度
13、耐药：MICMIC之中。半衰期较长的如头孢曲松可以一天一次，最多每日2次。,51,2、酮内酯类等也属于时间依赖性抗菌药，但近年来建议采用浓度依赖性的主要药效学参数AUC24/MIC设计给药方案。,52,内酰胺的给药方案 碳青霉烯的给药方案,一天一次给药中枢毒性多次给药,PK,PD,ADR,TMIC,（1）PD是时间依赖性 （2）ADR（中枢）是浓度依赖性,Cmax/ MIC,53,（六）半衰期长、时间依赖性 药物的给药方案,长半衰期指t 24h(1天）的药物，它们一般以固定的剂量一天一次给药，达到稳态之后，根据药物在体内药量的变化规律可以下表来表达。（当24h）。,54,多剂量给药达稳态时体内
14、药量,55,、长半衰期药物消除和积累的规律(h),56,长半衰期药物体内积累(h),57,第四天体内药量最高为1250250mg=1000mg 第五天体内药量最高为1000200mg=800mg 第六天体内药量最高为800160mg=640mg 第七天体内药量最高为640128mg=512mg 第八天体内药量最高为512102mg410mg 第九天体内药量最高为41082mg328mg 第十天体内药量最高为32865mg=263mg,58,(2). 500mg 连服5天方案 （首日500以后每天250mg共5天）,阿奇霉素t1/272h，t1/524h 1第一天用药后即刻 X500mg 2第二天用药前即刻 X397mg第二天用药后即刻 X647mg 3第三天用药前即刻 X513mg第三天用药后即刻 X763mg,59,(七）给药时机的选择 预防手术感染指南,给药方法及时间 1、必须在术前1小时给予抗菌药（第一次给药） 2、如果手术持续到给药后的2个半衰期，则必须再次给药，有效预防用药时间，是致病菌侵入伤口4h内。 3、疗程：用药持续时间不超过24小时。,60,（八）给药方式的选择,
