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1、急性肾损伤（AKI）的定义：,急性肾损伤的早期诊断与处理 刘文虎 首都医科大学附属北京友谊医院肾内科 首都医科大学肾病学系 在ICU发生AKI的情况报导也不尽相同，从 1至25，患者的死亡率从1560 不等。 急性肾衰竭仅指那一部分进入到ICU需要 进行肾脏支持治疗的急性肾损伤患者，并 不是全部。,是一种临床常见的综合征，定义为患者的肾功 能突然快速下降，表现为血清肌酐上升或尿量 下降。该临床综合征曾经有25个名称，35种 定议。 2004年，急性透析质量调查（Acute Dialysis Quality Initiative (ADQI)）工作组通过专家的广泛 讨论与共识后制定了RIFLE体
2、系。RIFLE分别代表 了不断增加的严重性程度分级危险（Risk）、损 伤（Injury）、衰竭（Failure）、以及两个预后 分级丢失（Loss）、终末期（End stage kidney disease）。 三个严重程度分级是以血清肌酐水平变化或尿 量变化为基础定义的； 两个预后的分级的定义基础是肾功能丢失的时 间，也就是4周，和3月。,2007年，AKI网络（AKIN），这是一个多学科国 际研究小组，对RIFLE进行了部分修改。主要包 括：将FIFLE危险分类中血清肌酐升高50括扩 到0.3mg/dl；每一个标准诊断前设立了一个48 小时的窗口；不管患者的尿量或血清肌酐水平是 多少，只
3、要开始了透析即定义为肾衰竭；AKIN建 议应用1、2、3期代替R、I、F。,RIFLE-Risk/AKIN Stage 1（RIFLE的危险期 AKIN的1期） 在一定程度上，AKI的1期患者很可能是最为重 要的一组病人，因为该期患者完全有可能逆转。 RILFE标准或许可有助于医生认识肾损伤的危险、 启动治疗或预防性措施。 RIFLE-Injury/AKIN Stage 2（RIFLE损伤AKIN2 期） 血清肌酐与尿量多数从单纯功能性发展为器质性。 Hoste在5383名ICU患者的研究中发现， 首次发现该期与患者生存预后独立相关（排除了基 线水平疾病的严重程度、合并疾病、年龄）。 13以上
4、（36。8）的患者会从2期发展至3期。,无法分辨功能性(暂时性低灌注)、结构性(ATN)； 肌酐测定方法不统一，无法进行相互间的对比： 尿量可能是AKI的第一个线索，但不能代替肌酐(利尿 剂或非少尿型？)，心肺旁路的患者术后8小时尿量不 足800ml即开始RRT。 RIFLE-Failure/AKIN Stage 3（RIFLE衰竭AKIN3期） 肾功能已明显下降，RRT是最为重要的治疗手段。 启动RRT指征：容量负荷过重、高钾血症、代谢性酸中毒、 明显的尿毒症症状。 虽缺特异性证据，将RRT启动指征扩展至“支持性治疗”范 围。因为RIFLE衰竭期患者不接受RRT者，有较高住院死亡 率。 最近
5、研究提示，ICU患者达该期的AKI仅14.2%接受RRT。这 些证据要求我们改变对这一疾病的认识与看法，是不是肾 脏支持疗法应用不足还是延误了呢？,Loss and End-Stage Kidney Disease（丢失与终 末期肾病） Uchino的近期研究提示，13.8%的AKI患者在出 院时仍然需要依赖透析治疗。 有关这一个阶段的研究工作仍然十分的不足。 来自近期的急性肾衰竭实验网络提示，需要RRT 治疗的AKI患者中完全恢复者不足50。,AKI的流行病学与发病情况 Hoste对7个ICU中5383名重症患者进行了AKI分析，结果 提示： 危险期者发生率12，死亡率88.88 损伤期者发
6、生率27，死亡率11.4 衰竭期者发生率28，死亡率26.3% 无AKI者总体死亡率仅为5.5%。,诊断AKI的理想生物标志特点 1、高度的器官特异性，能够区分肾实质、肾前、 肾后性AKI以及急性肾小球损伤。在临床实际工 作中，最好而且可利用的用于区别肾实质性与肾 前性AKI的实验方法就是尿沉渣检查、肾小球滤 过钠的排泄分数。肾前性损伤时，尿沉渣是正常 的，而肾实质性损伤时尿沉渣中可出现肾小管上 皮细胞、颗粒与白细胞或蜡样管型。,Uchino利用RIFLE对20126住院时间超24小时的患者进行 了3年随访，分析该体系的预测能力 达到R期者为10，住院死亡的OR值2.5 达到I期者为5，住院死
7、亡的OR值5.4 达到F期者为3.5，住院死亡的OR值10.1 随着RIF分析的增高，患者死亡率几乎呈直线上升 R组较无AKI者死亡率增加了2倍 2、能够识别AKI的病因（低氧血症、毒素、脓毒,症、或这些因素的联合）； 3、与肾活检组织学改变相关联，也就是能够反 映肾活检组织学变化。 4、对于早期肾损伤具有位点特异性、能确定不 同节段肾小管 病变（AKI的发病机制涉及到小管 的不同节段）。 5、相应的实验室测定应该简单而且快捷、准确 可靠、便宜而且易用，能进行大规模样本研究。,AKI的血清标志物 6、与肾小管损伤的程度相关，对早期发现微小,病变以及更严重损害的发作具有敏感性。这样的 标志物应该
8、在AKI的全程可以进行监测，而且要有 一定的阈值以评价AKI的进展与缓解。至目前为止， 尚没有好的办法来评价与区别良性、轻度、中度、 严重肾功能异常。 7、测定手段应该是非侵入性； 中性粒细胞明胶酶相关脂笼蛋白Neutrophil gelatinase- associated lipocalin (NGAL) 25KD蛋白质，共价键结合于人类中性粒细胞明胶酶，是 AKI敏感、特异、高度预示性的早期标志物。 血清NGAL测定可预示心肺旁路与造影剂后的AKI发生情况， 也是重症脓毒症患者合并AKI敏感，但并不特异的生物标志。 血清中NGAL浓度水平高于25g/l时提示AKI。 然而它对于诊断AKI
9、并不特异，因为它只是受损肾小球滤 过率的早期标志物，而且不是肾小管损害。 血清胱抑素C独立于年龄、性别、种族、体重指数、脱水 状态，而且可以采用一种简单的nephelometric方法进行测 定。 由于它是产生速度十分衡定，测定其血清浓度则可以反映 肾小球滤过率水平，这并不受感染、肝病、炎症的影响。,血清肌酐、尿素氮 诊断早期AKI的最常用标志。不管是否存在少尿与否，短期 内血清肌酐浓度水平升高即可检测到AKI的发生，特别是严 重少尿时。 缺点 ： 不能确定是否肾小管坏死； 变化晚于肾小球滤过率的丢失，即不敏感，一般GFR丢失 50以上时才发生变化； 肾外因素的影响较大如年龄、性别、体重、脱水
10、、营养状 态、饮食； 血清胱抑素C（Cystatin C）是一种内源性肾功能标志物， 早于肌酐。它即可以有助于诊断肾功能异常，也有助于明 确AKI进展。 是内源性半胱氨酸蛋白酶抑制剂，所有有核细胞产生，衡 定速度向血液中释放。较小分子量（13.3KD）、带有正电 荷，易滤过到原尿，近曲小管完全吸收并分解代谢。 反映重症患者合并AKI时，较肌酐值早2448小时。也就 是说它是早于肌酐的AKI诊断指标之一。 尿液是测定AKI生物标志的临床标本： 尿液检查是各种肾脏病的诊断、定性临床特征、预测其临 床转归的常规、非创伤性方法。尿液中AKI生物标志物应该 具备下列特点： 1、可特异性地监测肾小管损害；
11、 2、能早期发现肾脏损害（在血清肌酐与尿素氮升高以前）； 3、它们的尿液中浓度水平必须与肾脏病的急性特点相关。 4、能预测肾脏病的进展与不良预后； 5、有助于快速决定最佳治疗选择；,文献中推荐的AKI生物标志物分为3类： 1、坏死调亡、损伤或功能异常的肾小管细胞释 放的酶类，它们必须进入到尿液中； 2、尿液中低分子量蛋白质（分子量小于40KD）， 尿中出现这些物质提 示近端肾小管重吸收能 力的损害； 3、AKI过程中肾脏产生的特异性蛋白质。 肾小管刷状缘酶：硷性磷酸酶、谷氨酰转肽酶、,尿中水平升高提示肾小管上皮细胞的刷状缘损害，微 绒毛丢失。测定的技术难点是这些物质相对不稳定 （尿液收集后4小
12、时内必须完成测定），而且需要对尿,alanine氨基肽酶 GST：近端肾小管上皮细胞合成；,肾脏局部的尿酶学 肾小管不同位，如细胞膜、溶酶体、细胞质，中含有不 同的酶类，很多酶只在某些细胞的部位才会表达，所以 测定分析尿液中这些酶谱的变化，将有可能为我们提供 有关肾小管损害部位、程度或大小、特性等较为详细的 资料，或反映肾小管坏死或功能异常。 胞浆酶类：谷氨酰转肽酶的同功酶,GST：远端小管合成。 根据它们在尿液中的表达来判断小管损伤的部位。尿标 本的正确收集贮存需要加入一定的酶活性稳定剂。,近端肾小管上皮细胞溶酶体内最具活性的糖苷酶，可特异 性反映肾小管损害，分子量较大（大于130KD），排
13、除了 肾小球滤过到尿液的可能。活动性肾脏病病程中，尿中 NAG水平持续性增高。尿中NAG活性增加提示肾小管细胞 损害。持续高水平的尿NAG提示预后不良。,液中的干扰物质进行事先的预处理，这种处理可能需 要层析柱滤过。 溶酶体酶：NAG 尿液酶类谱是肾小管损害相当敏感的标志，与血清肌酐,上升、GFR下降相关。 尿酶谱变化早于肾小管性蛋白尿，更敏感。 尿酶谱特点对于分析肾小管损伤的时间有一定的帮助， 因为丙氨酸氨基肽酶、丰含半胱氨酸蛋白（CYR61）在 肾损伤的第一天就可以出现，AKI的后期下降，那怕肾 损害依然在持续。,尿液中低分子量蛋白质： 1、2微球蛋白、视黄醇 结合蛋白RBP、胱抑素C 肾
14、小管释放酶的敏感阈值较低，尿酶谱实用性受到很大限,制，酶释放虽然肯定与肾损伤有关，但不能确定其原因与 是否可逆性。 肾功能的标准血液标志物升高前4天即可发现尿酶谱的变化， 确认那些AKI的高危患者，便于早期采用干预性措施。 1微球蛋白（31KD）：肝脏合成后快速结合到血清 免疫球蛋白A的蛋白质。非结合游离态可自由通过肾小 球滤过膜，并被近端小管上皮重吸收。 2-微球蛋白（12KD）：与组织相容抗原具有同源性的 蛋白质。可自由通过肾小球。尿液中浓度增高提示肾脏 毒性效应（造影剂）。但它并不是一个预测RRT需要的 良好指标。检测这一物质的最大困难在于它在不同PH 值的尿液的稳定性是不同，低于6时更
15、差。在硷性环境 中它的稳定性明显改善。 胱抑素C（13KD）：易于通过肾小球、肾小管重吸收并代 谢，而不被肾小管分泌。 胱抑素C在尿中的浓度很低，不受非肾脏因素的影响，如年 龄、体重指数。由于它不受生理节奏的影响，所以一次尿 标本测定即可。 尿液中胱抑素C肌酐比值是肾小管功能异常的一个良好标 志。肾小管功能受损时，尿中胱抑素C的浓度水平可以比正 常值高200倍。AKI患者尿中胱抑素C排泄水平升高预示患者 不良预后，早期即需要RRT。稳定性好，可进行常规贮存。,低分子量蛋白质（小于40KD）由多种细胞产生、通过 肾小球滤膜进入到尿液，在近曲小管完全重吸收。尿液 中低分子量蛋白质水平升高提示（小管
16、蛋白尿）这些蛋 白的滤过负荷过大，或者小管功能异常损害。反映近 端肾小管受损的最好尿低分子标志物包括1、2微球蛋 白、视黄醇结合蛋白RBP、胱抑素C。 RBP：与血浆中前白蛋白具有一定的结合能力，转运维 生素A。易通过肾小球，完全由肾小管重吸收。即使肾 小管重吸收能力的轻微下降也可以导致尿中RBP浓度升 高。 与2微球蛋白相比，RBP的优点就在于它在低PH值环 境下仍然保持稳定。 肾脏产生的AKI特异性标志物 尿中AKI特异性标志物可以分为下面三类： 1、与AKI相关的特异性基因表达的产物 2、尿液中细胞因子与趋化因子 3、肾小管的结构与功能蛋白质,CYR61：富丰半胱氨酸的肝素结合蛋白，密切
17、结合在细 胞与细胞外基质。作为细胞信号分子完成很多功能，在 组织修复与新生血管过程中起到保护作用。 肾脏缺血后，可诱导肾小管上皮表达CYR61mRNA。肾 脏缺血（30分钟）后的36h尿中表达上升，69h达 到高峰并维持24h，然后下降，虽然损害依然存在。由 于它诱导速度很快，CYR61很可能会成为一个肾损害的 早期标志物，有助于建立有效保护性治疗。 KIM1：肾小管蛋白质，健康人测不到。近端肾小管缺血 与急性毒性时检测到。尿中KIM1的外功能域是人类AKI 的特异性、敏感性、有前途的标志物，不受尿液理化物性 的影响。 肾小管受损后第1天KIM1升高至少5倍以上，而血清肌酐 与尿素氮晚到受损后
18、第3天才升高。心脏手术后几个小时 就会检测到KIM1在尿液中大幅增长。尿KIM1排泄水 平升高对于检测肾脏缺血相当有特异性，而且几乎独立于 慢性肾病的类型或尿道感染。对于AKI患者而言，高水平 KIM1预示患者的预后较差。 Gro-：鼠角质细胞来源化学趋化因子同源类似物。小鼠 肾缺血时，18个被选细胞因子与化学趋化因子中，它是 血清与尿液中第一个高表达、持续时间最长的一个。缺血 后3小时，其在血清与尿液中的浓度达到峰值，然而，组 织学变化1小时后即很明显，血清肌酐上升却在缺血开始 12小时之后。测定尿液Gro可早期诊断缺血诱导的AKI、 预示AKI的进展。需要RRT的肾移植者尿液中其浓度也明 显升高，而移植后肾功能正常者却不高。,
