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1、第十二章：药物制剂的稳定性一、 药物制剂的基本要求：1. 安全2. 有效3. 稳定二、 药物制剂的稳定性：1. 化学稳定性2. 物理稳定性3. 生物学稳定性,化学稳定性：水解氧化降解反应药物含量效价降低色泽变化,物理稳定性：药物颗粒结块析出结晶乳剂的分层，破裂胶体的老化片剂崩解度改变溶出速度改变,生物学稳定性：微生物污染产品变质腐败,三、 化学动力学原理。,研究药物降解的速度，反应物 浓度和反应速度之间的关系。 反应级数： 0级反应1级反应2级反应3级以上复杂反应稳定性：02级反应。,1. A B药物 分解物反应速度单位时间内 A 药物减少，分解的量(浓度)或单位时间内 B 物质增加的量。负号
2、代表 C0 药物的减少，无数字上的意义。,0级反应：zero-order reaction反应速度与反应物A的浓度无关K的单位：浓度*时间-1积分：c-c0=-K(t-0)c=c0-Kt,c=c0-Kt,t,Co,斜率=-K,Co/2,t =c /2K,1级反应：first-order reaction反应速度与反应物浓度c成正比-dc/dt=KcK的单位：时间-lnc-lnc0=-K(t-0)lnc=lnc0-Kt 常用对数:logc=-Kt/2.303+logc0,logc=-Kt/2.303+logc0,C =初浓度,C,t,lnC ,lnC /2,t,logC,logC ,斜率/.,t
3、,t0.9=0.1054/K,二、温度对反应速率的影响与药物稳定性预测,一）阿仑尼乌斯（Arrhenius）方程。大多数反应温度对反应速率的影响比浓度更为显著，温度升高时，绝大多数化学反应速率增大。Arrhenius根据大量的实验数据，提出了速率常数与温度之间的关系式，即著名的Arrhenius经验公式,式中, A频率因子；E为活化能；R为气体常数。上式取对数形式为lg k= +lgA或lg,（二）药物稳定性预测药物稳定性预测有多种方法，但基本的方法仍是经典恒温法，根据Arrhenius方程以lg k对1/T作图得一直线，此图称Arrhenius图，直线斜率=-E/（2.303R）,由此可计算
4、出活化能E。若将直线外推至室温，就可求出室温时的速度常数（k25）。由k25可求出分解10%所需的时间（即t0.9）或室温贮藏若干时间以后残余的药物的浓度。,Arrhenius 指数定律取对数得：,logK,1/T,斜率=-Ea/2.303R,温度变化T1-T2与K1，K2的关系,预测医药品的有效期,logK,logK80,logK60,logK40,0,0,0,80 C,25 C,60 C,40 C,0,1/T,预测K250c,实验时，首先设计实验温度与取样时间。计划好后，将样品放入各种不同温度的恒温水浴中，定时取样测定其浓度（或含量），求出各温度下不同时间药物的浓度变化。以药物浓度或浓度的
5、其它函数对时间作图，以判断反应级数。若以lg C对t作图得一直线，则为一级反应。再由直线斜率求出各温度的速度常数，然后按前述方法求出活化能和t0.9。,要想得到预期的结果，除了精心设计实验外，很重要的问题是对实验数据进行正确的处理。化学动力学参数（如反应级数、k 、E、t1/2）的计算，有图解法和统计学方法，后一种方法比较准确、合理，故近来在稳定性的研究中广泛应用。下面介绍线性回归法。例如某药物制剂，在40、50、60、70四个温度下进行加速实验，测得各个时间的浓度，确定为一级反应，用线性回归法求出各温度的速度常数，结果见表11-1,动力学数据表,将上述数据（lgk对1/T）进行一元线性回归，
6、得回归方程： lgk=-4765.98/T+10.64 E= -(4765.98)2.3038.319=91309.77(J/mol) =91.31(kJ/mol) 求25时的klgk=-4765.98/298+10.64k25=4.43410-6h-1t0.9= 年,由于药物反应十分复杂，影响因素较多，此种方法预测稳定性与实际尚有一定距离。故此法目前在新药研究中只作参考，不能作为制订有效期的依据，药物制剂有效期，仍以长期试验来确定。,第三节. 制剂中药物化学降解途径 水解反应：酯类结构 盐酸普鲁卡因酰胺结构 青霉素、氯霉素缩醛结构 缩酮结构,一、水解 水解是药物降解的主要途径，属于这类降解的
7、药物主要有酯类（包括内酯）、酰胺类（包括内酰胺）等。 （一）酯类药物的水解 含有酯键药物的水溶液，在H+或OH-或广义酸碱的催化下，水解反应加速。特别在碱性溶液中，由于酯分子中氧的负电性比碳大，故酰基被极化，亲核性试剂OH-易于进攻酰基上的碳原子，而使酰-氧键断裂，生成醇和酸，酸与OH-反应，使反应进行完全。盐酸普鲁卡因的水解可作为这类药物的代表，水解生成对氨基苯甲酸与二乙胺基乙醇，此分解产物无明显的麻醉作用。,内酯与酯一样，在碱性条件下易水解开环。硝酸毛果芸香碱、华法林钠均有内酯结构，可以产生水解。,对乙酰水杨酸的水解过程曾作过详细的研究，在所研究的范围，有六个不同的降解途径，但仍然可用伪一
8、级反应来处理。酯类水解，往往使溶液的pH下降，有些酯类药物灭菌后pH下降，即提示有水解可能。,（二）酰胺类药物的水解 酰胺类药物水解以后生成酸与胺。属这类的药物有氯霉素、青霉素类、头孢菌素类、巴比妥类等药物。此外如利多卡因、对乙酰氨基酚（扑热息痛）等也属此类药物。氯霉素在水中的分解主要是酰胺水解，生成氨基物与二氯乙酸。,在pH2-7范围内，pH对水解速度影响不大。在pH6最稳定。在pH2以下或8以上水解作用加速。而且在pH8时还有脱氯的水解作用。氯霉素水溶液120C加热，氨基物可能进一步发生分解生成对硝基苯甲醇。水溶液对光敏感，在pH 5.4暴露于日光下，变成黄色沉淀。对光解产物进行分析，结果
9、表明可能是由于进一步发生氧化、还原和缩合反应所致。,青霉素类药物的分子中存在着不稳定的-内酰胺环，在H+或OH-影响下，很易裂环失效。如氨苄青霉素在酸、碱性溶液中，水解产物为氨苄青霉酰胺酸。氨苄青霉素水溶液最稳定的pH为5.8。pH 6.6时，t1/2为39天。本品只宜制成固体剂型（注射用无菌粉末）。注射用氨苄青霉素钠在临用前可用0.9%氯化钠注射液溶解后输液，但10%葡萄糖注射液对本品有一定的影响，最好不要配合使用，若两者配合使用，也不宜超过1h。乳酸钠注射液对本品水解有显着的催化作用，二者不能配合。,（三）其它药物的水解 阿糖胞苷在酸性溶液中，脱氨水解为阿糖脲苷。在碱性溶液中，嘧啶环破裂，
10、水解速度加快。另外，如维生素B、地西泮、碘苷等药物的降解，主要也是水解作用。,本品在pH 6.9时最稳定，水溶液经稳定性预测t0.9约为11个月左右，常制成注射粉针剂使用。,氧化反应：还原性基团 氧化 外界条件的影响：光、热、水分、介质、金属离子、pH值,氧气、氧化剂,氧化过程一般都比较复杂，有时一个药物，氧化、光化分解、水解等过程同时存在。药物的氧化作用与化学结构有关，许多酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类药物较易氧化。药物氧化后，不仅效价损失，而且可能产生颜色或沉淀。有些药物即使被氧化极少量，亦会色泽变深或产生不良气味，严重影响药品的质量，甚至成为废品。,（一）酚类药物这类药物分子中具
11、有酚羟基，如肾上腺素、左旋多巴、吗啡、去水吗啡、水杨酸钠等。 左旋多巴氧化后形成有色物质，最后产物为黑色素。左旋多巴用于治疗震颤麻痹症，拟定处方时应采取防止氧化的措施。肾上腺素的氧化与左旋多巴类似，先生成肾上腺素红，最后变成棕红色聚合物或黑色素。 （二）烯醇类药物维生素C是这类药物的代表，分子中含有烯醇基，极易氧化，氧化过程较为复杂。在有氧条件下，先氧化成去氢抗坏血酸，然后经水解为2、3二酮古罗糖酸，此化合物进一步氧化为草酸与L-丁糖酸。,在无氧条件下，发生脱水作用和水解作用生成呋喃甲醛和二氧化碳，由于H+的催化作用，在酸性介质中脱水作用比碱性介质快，实验中证实有二氧化碳气体产生。,（三）其它
12、类药物芳胺类如磺胺嘧啶钠。吡唑酮类如氨基比林、安乃近。噻嗪类如盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪等。这些药物都易氧化，其中有些药物氧化过程极为复杂，常生成有色物质。含有碳-碳双键的药物如维生素A或D的氧化，是典型的游离基链式反应。易氧化药物要特别注意光、氧、金属离子对他们的影响，以保证产品质量。,三、其它反应 （一）异构化异构化一般分光学异构化(optical isomerization)和几何异构(geometric isomerization)二种。通常药物异构化后，生理活性降低甚至没有活性。光学异构化 光学异构化可分为外消旋化作用(racemization)和差向异构(epimerization)。
13、左旋肾上腺素具有生理活性，外消旋以后，只有50%的活性。本品水溶液在pH 4左右产生外消旋化作用。肾上腺又是易氧化的药物，故还要从含量色泽等全面质量要求考虑，选择适宜的pH。左旋莨菪碱也可能外消旋化。外消旋化反应经动力学研究系一级反应。,（二）聚合聚合(polymerization)是两个或多个分子结合在一起形成的复杂分子。已经证明氨苄青霉素浓的水溶液在贮存过程中能发生聚合反应，一个分子的-内酰胺环裂开与另一个分子反应形成二聚物。此过程可继续下去形成高聚物。据报告这类聚合物能诱发氨苄青霉素产生过敏反应。甲醛聚合生成三聚甲醛，这是大家熟知的现象。 噻替派在水溶液中易聚合失效，以聚乙醇400为溶剂
14、制成注射液，可避免聚合，使本品在一定时间内稳定。,（三）脱羧对氨基水杨酸钠在光、热、水分存在的条件下很易脱羧，生成间氨基酚，后者还可进一步氧化变色。普鲁卡因水解产物对氨基苯甲酸，也可慢慢脱羧生成苯胺，苯胺在光线影响下氧化生成有色物质，这就是盐酸普鲁卡因注射液变黄的原因。碳酸氢钠注射液热压灭菌时产生二氧化碳，故溶液及安瓿空间均应通以二氧化碳。,四、 影响药物制剂稳定性的因素。 1. 温度的影响：温度 分子间运动激烈分子间发生碰撞反应速度加快反应速度常数K与绝对温度T之间的关系： Arrhenius指数定律：K:速度常数 A：频率因子 Ea：活化能 R：气体常数T：绝对温度,2. pH值的影响酸、
15、碱、或H+，OH-催化水解水解速度pH值决定pH值与反应速度常数的关系K=K0+KH+H+KOH-OH-,pH值低H+ OH-由H+催化： K=KH+H+logK=logKH+-pH,pH值高：H+ OH-由OH-催化：KW=H+ * OH-K=KOH-OH-= KOH-* KW/H+LogK=log KOH-+pH-pKW,logK=logKOH-+pH-pKWlogK与pH作图(pH-速度图):,氢氧根离子催化,pHm,pH,氢离子催化,logK,测定法：不同的标准pH溶液 中（定温条件）测定各自的速度常数K，计算pHm。 确定最稳定pHm:稳定性溶解度药 效,pHm(最稳定pH)的计算方法：,离子强度的影响：溶液的离子强度：为了调pH溶液中加入盐，如缓冲液等。故离子强度影响药物的降解速度。,c:浓度 z:离子价logK=logK0+1.02ZAZB1/2,离子强度对反应速度的影响：,logK-logk,0,(1),(2),(3),1/2,(1):zAzB=+, K(2): zAzB=0, K 不变(3): zAzB=-, K,
