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1、他汀抗动脉粥样硬化的进展,LDL-C沉积是斑块进展，继而导致事件的 重要病因,内皮功能失调,卒中 TIA 心肌梗死I 心绞痛高血压 肾衰周围动脉病,Pepine CJ. Am J Cardiol. 1998;82:23S-27S.,%,*,*,*可信限未报告 95% CI, 14%-41%. 95% CI, 16%-37%. 95% CI, 12%-31%.,Hebert PR et al. JAMA. 1997;278:313-321.,降低 LDL-C对冠心病事件 和总死亡率的影响,非致死性/ 致死性 冠心病,心血管疾病 死亡率,他汀在抗动脉粥样硬化中的地位，逐渐得到肯定 12年坚持探索的
2、循证历程,他汀受到众多指南一致推荐,NCEP ATPIII（2001, 2004）Implications of Recent Clinical Trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III GuidelinesADAStandards of Medical Care in Diabetes2006AHA/ACC（2006）AHA/ACC Guidelines for Secondary Prevention for Patients With Coronary and Other
3、 Atherosclerotic Vascular Disease：2006 UpdateAHA/ASA（2006）Primary Prevention of Ischemic StrokeGuidelines for Prevention of Stroke in Patients With Ischemic Stroke or Transient Ischemic Attack中国成人血脂异常防治指南（2006）,2006年：中国成人血脂异常防治指南,诸骏仁 2006年6月厦门心血管年会,不断深入的他汀疗效指标,我们经常听到的有关他汀疗效的研究结果报告： 他汀使LDL-C降低了多少 他汀使
4、斑块阻断/逆转了多少 他汀使心血管事件降低了多少,替代终点,临床终点,如何客观评价各种指标？,他汀对LDL-C的作用 他汀对动脉粥样硬化斑块的作用 他汀对心血管事件的作用,降低LDL-C：他汀获益的基础,Kastelein JP. Atherosclerosis 1999;143(suppl1):S17S21. LaRosa JC, et al. N Engl J Med. 2005;352:1425-1435,他汀降LDL-C幅度比较,164项他汀研究荟萃分析：,Law MR, et al. BMJ. 2003;326:1-7,降低相同LDL-C，两种他汀并未显示相同获益 新公布：来自美国临
5、床实践医疗管理数据库的回顾性分析,事件减少（）,14%,主要终点：服用他汀类药物3个月后因如下情况而住院： 心肌梗死、卒中或TIA、胸痛（心绞痛）或冠脉疾病、血管疾病、或某些类型心脏手术,对因剂量因素导致的两种他汀降低LDL-C水平的预期差异调整后， 在LDL-C降低幅度具可比性的情况下，与辛伐他汀相比，服用阿托伐他汀，心血管事件风险显著降低14%。,阿托伐他汀 (n=61,324),辛伐他汀 (n=19,585),美国心脏协会第47届心血管病流行病学和预防年会,次要终点分析： 阿托伐他汀比辛伐他汀更显著降低心血管事件,次要终点分析：评价了从阿托伐他汀治疗第一天起的事件减少情况，与辛伐他汀相比
6、，心血管事件风险显著降低26% 早在研究的前3个月内，服用阿托伐他汀的患者与服用辛伐他汀的患者相比，即已有明显获益，且这种获益随随访时间的延长而成比例增加,美国心脏协会第47届心血管病流行病学和预防年会,2005年来自荷兰临床实践数据的回顾性分析： 阿托伐他汀比其他他汀，更显著降低心血管事件,A,S,P,C,F,Dieleman, Current Medical Research and Opinion, 2005: 1461-1468,A 阿托伐他汀(10mg) S 辛伐他汀(20mg) P 普伐他汀(40mg) F 氟伐他汀(40mg) C 西立伐他汀(0.2mg),累积无事件比率,治疗时
7、间（天）,0,73,阿托伐他汀 vs 其它他汀 RR 0.70 （95% CI 0.55-0.96),146,219,292,365,438,511,584,657,730,0.86,0.88,0.90,0.92,0.94,0.96,0.98,1.00,如何客观评价各种指标？,他汀对LDL-C的作用 他汀对动脉粥样硬化斑块的作用 他汀对心血管事件的作用,以LDL-C为核心的动脉粥样硬化模型建立,单核细胞,LDL-C,粘附分子,巨噬细胞,泡沫细胞,氧化的 LDL-C,斑块破裂,平滑肌细胞,CRP,Libby P. Circulation. 2001;104:365-372; Ross R. N
8、Engl J Med. 1999;340:115-126.,CRP=C-reactive protein; LDL-C=low-density lipoprotein cholesterol.,动脉粥样硬化是一种炎症疾病,Wolfgang Koenig, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2007;27:15-26.,泡沫细胞,脂纹,中间病变,粥样硬化瘤,纤维斑块,复杂病变/破裂,1信使炎性因子/趋化因子,细胞粘附分子,斑块不稳定,斑块破裂,IL-1 IL-6 TNF- IL-18MCP-1,sICAM sVCAMs-选择素,IL-18 MPO oxL
9、DL MMPs Lp-PLA2 MCP-1 GPx-1 PIGF,PAPP-A sCD40L,急 性 期 反 应 CRP、sPLA2、SAA、纤维蛋白原、白细胞,他汀通过多种途径稳定/逆转斑块,不稳定斑块,稳定斑块,他汀治疗,他汀治疗,稳定斑块： 抗炎症 抗氧化 减少泡沫细胞形成,逆转斑块，减少脂质核心： 降低LDL-C,降低事件,评价动脉粥样硬化斑块的常用方法,IVUS：直接测定冠脉斑块体积 颈动脉B型超声：测定颈动脉内膜中膜厚度（IMT） 血管镜 MRI 病理学：直接评价斑块的质和量 近红外光谱分析（near-infrared spectroscopy） 相干光断层扫描(Opitical
10、Coherence Tomography） 18FDG-PET ,Peter Libby, et al.Am J Cardiol. 2006;98(suppl):26P-33P,ASAP显示：阿托伐他汀逆转了颈动脉IMT,Smilde TJ, et al. Lancet. 2001;357:577-581.,-0.031,0.036,-0.04,-0.03,-0.02,-0.01,0,0.01,0.02,0.03,0.04,IMT的变化 (mm),阿托伐他汀40/80mg/d,辛伐他汀20/40mg/d,与基线相比显著逆转P=0.0001,REVERSAL：阿托伐他汀阻断斑块进展，而普伐他汀组
11、进展,进展,逆转,2.7%,-0.4%#,Steven E. Nissen,et al.JAMA. 2004;291:1071-1080,阿托伐他汀80mg,普伐他汀40mg,与基线相比显 著进展P=0.001,-0.4%,斑块体积改变 (mm3),Nissen, Ganz NEJM 2005; 352:29-38,进展,逆转,LDL-C CRP,LDL-C CRP,LDL-C CRP,LDL-C CRP,+8mm3,+2mm3,- 1mm3,- 2mm3,中位数LDL降低37.1% (LDL=94mg/dl) 中位数CRP降低21.4% (CRP2.3mg/L),-4,-2,0,2,4,6,
12、8,10,REVERSAL： 阿托伐他汀更强降CRP可能是稳定逆转斑块的原因,他汀降低CRP能力不同,-60,-50,-40,-30,-20,-10,0,CRP 中 位 降 低 幅 度 (%),高脂血症患者，安慰剂对照研究中CRP中位降低值,洛伐他汀 20-40mg 52周,普伐他汀 40mg 24周,辛伐他汀 80mg 6周,阿托伐他汀 80mg 12周,Ridker PM, et al. N Engl J Med. 2001;344:1959-65; Albert MA et al. JAMA.2001;286:64-70; Bays HE et al. Am J Cardiol.2002
13、;90:942-6; Ballantyne CM et al. Circulation.2003;107:2409-15,他汀的早期获益与降脂外作用有关,降脂,+,改善内皮功能 抗炎抗氧化 稳定/逆转斑块 ,Wassmann S, Nickenig G. Endothelium. 2003;10:23-33.,多项阳性药物对照研究显示，阿托伐他汀能稳定逆转斑块,* 阿托伐他汀是唯一进行了“头对头”影像学研究的他汀类药物,1.Shinya Okazaki, et al. Circulation. 2004;110:1061-1068. 2. Nissen SE, et al. JAMA. 200
14、4;291:1071-1080. 3. Smilde TJ, et al. Lancet 2001; 357: 57781; 4. Taylor AJ, et al. Circulation. 2002;106:2055-2060; 5. 2007ACC会议摘要,如何客观评价各种指标？,他汀对LDL-C的作用 他汀对动脉粥样硬化斑块的作用 他汀对心血管事件的作用,各种人群的临床终点研究，一致证实： 阿托伐他汀显著降低各类人群的心血管事件,16周,80mg,80mg,MIRACL ACS (n=3.086),ACS研究,二级预防研究,一级预防研究,4.8年,辛伐他汀2040mg,80mg,IDE
15、AL 冠心病(n=8,888),2年,4.9年,3年,3.9年 （提前2年结束）,3.3年 （提前2年结束）,普伐他汀40mg,立普妥10mg,常规治疗,80mg,安慰剂,80mg,80mg,平均24mg,10mg,10mg,PROVE IT ACS (n=4,162),TNT 冠心病(n=10,001),GREACE 冠心病 (n=1,600),CARDS 糖尿病(n=2,838),ASCOT 高血压(n=10,305),阿托伐他汀 剂量,对照组,研究时间,P0.0001,22,P0.001,11,P=0.07,16,P=0.048,事件,事件,事件,事件,事件,事件,卒中,SPARCL 卒
16、中 (n=4,731),36,P=0.0005,37,P=0.001,51,16,P=0.005,事件,16,P=0.05,事件,80mg,安慰剂,4.9年,Sever PS, et al. Lancet. 2003;361:11491158. Colhoun HM, et al. Lancet. 2004;364:685696. Athyros VG, et al. Curr Med Res Opin. 2002;18(4):220-228. LaRosa JC, et al. N Engl J Med. 2005;352:1425-1435. Pedersen TR, et al. JAMA. 2005;294:2437-2445. Schwartz GG, et al. JAMA. 2001;285:1711-1718. Cannon CP, et al. N Engl J Med. 2004;350:1459-1504. Amarenco P, et al. N Engl J Med. 2006;355:549-559,
