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1、,医学免疫学,免疫耐受,一、概述,1. Immunolgical tolerance,特异性无应答状态,免疫应答特殊类型 耐受原,Back,医学免疫学,2. 临床意义 自身免疫病 肿瘤 移植 病原体,医学免疫学,二、免疫耐受的形成及表现,胚胎期、新生期维持终生 Owen 1945 RBC chimeras Medawar 实验证实,医学免疫学,上海第二医科大学免疫教研室,医学免疫学,与Burnet于1960年共同获得诺贝尔生理学或医学奖。,医学免疫学,2. 后天接触可恢复 （1）Ag Ag 剂量 高（Ts）、低 Ag 类型 单体耐受,Ag剂量低，不足以活化 Ag剂量高，诱导细胞凋亡和诱导抑制性
2、细胞活化,T、B细胞耐受特点,医学免疫学,免疫途径 口服：产生IgA, 局部免疫 耐受分离粘膜局部免疫 口服全身耐受,抗原持续存在: 无活化的APC提供共刺激信号，自身抗原反复刺激的T细胞，易发生活化后凋亡决定基特点：诱导Treg的表位,抗原变异：易发生变异的病原体感染（HIV, HCV), 抗原能识别，但不能产生第一信号。,（2）机体方面的因素应答状态受遗传背景和客观环境因素的影响,医学免疫学,三、免疫耐受机制,中枢耐受（不完全） 外周耐受,医学免疫学,中枢耐受（不完全）,T、B在中枢免疫器官的阴性选择,Stem cell,pTgp33,CD4-CD8-,TCR-DN,pTCR,、,CD8+
3、CD4+,Positive selection,MHC,CD8+ CD4+SP,Negative selection,Self-T,CD8+CD4+SP,MHC I MHC II,Stem cell,Pro-B,Pre-B,imma- ture B cell,ma- ture B cell,acti- vated B cell,plasma cell,Ig geneRearrangementIgBCRRecognitionresponse,H,HSLHSLPre-BCR,HLIgMmIgM“ + ”,自身Ag,AFC,die,Clonal deletion,Receptor editing,A
4、g,医学免疫学,2. 外周耐受 （1）克隆无能（clonal anergy）iDC提呈自身抗原，但iDC不充分表达B7和MHC类分子，不能产生，无第二信号,医学免疫学,上海第二医科大学免疫教研室,T克隆的TCR对组织特异自身抗原亲和力低，自身抗原浓度低，不足以活化初始T-免疫忽视 TCR对组织特异自身抗原亲和力高，自身抗原浓度高，但APC的协同刺激分子少-克隆清除,（2）克隆清除与免疫忽视（immune ignorance）,医学免疫学,Self-T和self-Ag并存（无碍）病理情况如感染，Self-T活化分子模拟 Self-B旁路活化,医学免疫学,（3）Treg,* TGF-,自然调节性T
5、细胞 (nTreg) 适应性调节性T细胞 (iTreg),(4),（4）CK T B在遇外来抗原前分别在IL-7和BAFF(B细胞活化因子)刺激下存活.自身免疫病: BAFF过多,（5）信号转导障碍与免疫耐受负调控信号缺陷PD-1CTLA-4等,医学免疫学,(6). 免疫豁免/隔离,immune privilege概念privilege site生理意义维持机制* FasL TGF-,医学免疫学,上海第二医科大学免疫教研室,医学免疫学,上海第二医科大学免疫教研室,医学免疫学,TGF- KIR 生理屏障 （交感性眼炎）,医学免疫学,上海第二医科大学免疫教研室,医学免疫学,上海第二医科大学免疫教研
6、室,医学免疫学,四、免疫耐受与临床,建立免疫耐受抑制应答 *口服免疫原HSP-RA MBP-MS *静脉注射Ag 移植前注射供者表达的同种异型抗原的血细胞，建立耐受,医学免疫学,*移植骨髓、胸腺:防GVH、治疗自身免疫病 转染基因：同种异型基因转染入受者骨髓干细胞 脱敏疗法 I 型超敏反应 *防感染 防止自身免疫病 诱导AId细胞 抑制T功能 自身抗原肽拮抗剂 预防自身免疫病,医学免疫学,打破耐受恢复应答 （1）免疫原及免疫应答分子治疗肿瘤 Tumor肽疫苗 转基因 B7、MHC、IFN-,(2）抗免疫抑制分子及调节性T细胞治疗肿瘤 抗CTLA-4抗体 抑制Treg,医学免疫学,（3）细胞因子及细胞因子抗体 IFN-：上调MHC分子，促进APC功能。 IL-12：诱导Th1，增强细胞免疫。 GM-CSF：诱导DC成熟，治疗Tumor。 抗TGF-抗体：治疗Tumor （产生TGF- ）,医学免疫学,（4）抗感染 综合药物疗法HIV突变，产生抗原拮抗分子T不完全活化,
