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1、第八章 哮喘的合理用药,一、哮喘概述,支气管哮喘是常见慢性呼吸系统疾病，以气道可逆性阻塞和气道反应性增高为主要特征.,是支气管平滑肌痉挛和支气管黏膜炎症引起的分泌物增多和黏膜水肿所致的小气道阻塞的结果。,近年来，随着对过敏、炎症与迷走神经对气道调节作用的进一步解释，平喘药已向抗炎、抗感染、抗过敏、抗炎前介质、抗胆碱功能等多个环节发展,抑制气道炎症及炎症介质是哮喘治疗的根本。,二、常用药物,治疗哮喘的药物又称平喘药 主要作用于哮喘发病的不同环节以缓解或预防哮喘发作。,(一)分类,1作用机制分类 2肾上腺素能受体激动剂 M胆碱受体拮抗剂 磷酸二酯酶抑制剂 过敏介质阻释剂 白三烯受体拮抗剂 肾上腺皮
2、质激素等六类。,2作用特点分类,分为两大类 具有抗炎作用的 症状缓解作用的,3给药途径分类,平喘药从给药途径可分为吸人、口服及静脉应用等几类。 吸入为平喘药最典型，也是最常用给药途径，适用于哮喘的各期和各级； 经口服及静脉的全身给药方式亦适用于各类平喘药。,肾上腺皮质激素和1受体激动剂根据病情程度不同可以吸入、口服及静脉给药； M胆碱受体拮抗剂多为吸入给药； 白三烯受体拮抗剂则通常口服给药。,本类药物因激动受体，激活腺苷酸环化酶而增加平滑肌细胞内cAMP浓度从而使平滑肌松弛。对各种刺激引起支气管平滑肌痉挛有强大的舒张作用。,(二) 肾上腺素受体激动药,2作用特点,临床用药已从非选择性的受体激动
3、剂转向选择性较高的2受体激动剂。选择性2受体激动剂在治疗量对呼吸道选择性高，不良反应少，是哮喘首选的对症治疗药。,3不良作用,2受体激动剂已广泛用于支气管哮喘的治疗，受到临床欢迎，同时也发现该类药物在治疗哮喘时尚存以下一些问题。,（1）快速减敏在反复或长期使用2受体激动药时，可产生快速减敏(即耐受性) 合并使用肾上腺皮质激素可改善2受体激动药的快速减敏。,（2）肺功能下降,主要是因为随剂量增加2受体兴奋剂对哮喘特异性的若干炎症介质的激动作用增强，造成气道损伤使气道壁对抗原的渗透敏感，抗原负荷增加，加剧炎症反应，使肺功能迅速下降。,（3）气道反应增高 使用2受体激动药数周后，可引起气道反应性（B
4、HR）增高，BHR改变与哮喘病死率增加有关。 （4）诱发心律不齐或反常性支气管痉挛 即在使用2受体激动药不久后，在支气管扩张作用的高峰时，可能发生支气管痉挛。,4常用药物,（1）肾上腺素受体激动剂 麻黄碱 肾上腺素 异丙肾上腺素,肾上腺素(adrenaline)对和受体都有强大激动作用。舒张支气管主要由于激动受体。受体激动可使支气管粘膜血管收缩，减轻水肿，有利气道畅通。,由于呼吸道黏膜静脉受体激动，引起静脉过度收缩，毛细血管压增加，黏膜水肿及充血反应加重。长期应用患者，呼吸道黏膜水肿和充血现象更为多见。 此外激动受体尚能引起呼吸道平滑肌收缩，促进肥大细胞等释放过敏介质，因此，肾上腺素激动受体作
5、用反能减弱其平喘效应。,对心脏1受体的激动作用可引起心动过速，也可引起心律失常,严重的可发展为心室颤动。 多数哮喘发作时，心率已加快，注射肾上腺素后心率更为加速，有其危险性，加之血管受体激动，可引起血压明显升高，加重心脏负担。,肾上腺素的心脏不良反应限制了其在哮喘治疗中的应用。已逐渐被选择性2受体激动剂所取代。仅作皮下注射，以缓解支气管哮喘急性发作。,麻黄碱,作用:与肾上腺素相似， 特点:缓慢、温和、持久。 用途:轻症哮喘和预防哮喘发作。 不良反应:短期反复使用可致快速耐药性现象，作用减弱，停药数小时可恢复。,异丙肾上腺素,特点:选择作用于受体，对1和2受体无选择性。 作用:平喘作用快而强大，
6、可吸入给药。 用途:主要用于支气管哮喘急性发作。,不良反应:心率增快、心悸、肌震颤等不良反应较多。对有严重缺氧或剂量太大的易致心律失常，甚至心室颤动、突然死亡。,(2) 2受体激动剂本类药物对2受体有较强选择性，对1受体无作用。 采用吸入给药法几乎无心血管系统不良反应。但剂量过大仍可引起心悸、头晕、手指震颤等。,临床常用药物,沙丁胺醇 特布他林 克仑特罗 丙卡特罗等,沙丁胺醇(舒喘灵),特点:对2受体作用强于1受体，兴奋心脏作用仅为异丙肾上腺素的110。 给药途径:可口服、气雾吸入或静脉滴注等多种途径给药,制止发作多用气雾吸入，可迅速缓解症状. 预防发作或控制症状则可口服. 静脉注射或滴注的平
7、喘效果并不比气雾吸入好，作用持续时间反而缩短，手足震颤的副作用多见，故一般不予采用。,气雾吸人给药,作用最快，对心脏影响最小。而口服需在血药浓度达到有效水平时，方能发挥作用，并对心脏有一定的不良反应，故目前推荐气雾吸人给药。,用途:,适用: 防治支气管哮喘 喘息性支气管炎 肺气肿病人的支气管痉挛,特布他林(tertaline) 作用与沙丁胺醇相似 既可口服，又可注射 选择作用于2受体药中唯一能作皮下注射的药物。,克伦特罗(clenbuterol) 强效选择性2受体激动剂 松弛支气管平滑肌作用为沙丁胺醇的100倍。 心血管系统不良反应较少。,福莫特罗(formoterol) 沙美特罗(salme
8、terol) 均为长效选择性2受体激动药. 作用强而持久。,(三)茶碱(theophylline),茶碱难溶于水，为提高水活性，制成复盐为氨茶碱茶碱常用的是与不同盐或碱基（如乙二胺、胆碱、甘氨酸钠）形成的复盐，如氨茶碱（aminophylline）、胆茶碱（cho1ine theophylline）等。等供临床应用。,1作用机制,通过抑制磷酸二酯酶对CAMP的降解作用，从而抑制各种炎症介质和细胞因子的释放。 茶碱促进内源性肾上腺素与去甲肾上腺素的释放，间接导致支气管扩张. 降低细胞内钙离子的浓度而产生呼吸道扩张作用。,2作用特点,舒张支气管平滑肌作用 强心、利尿. 扩张冠状动脉、兴奋呼吸中枢和
9、呼吸肌等作用。 低浓度血药（510gL）茶碱具有抗炎和免疫调节作用。,3.临床用途,口服给药包括氨茶碱和控（缓）释型茶碱，用于轻中度哮喘发作和维持治疗(一般剂量为一日610mgkg。口服后昼夜血药浓度平稳，平喘作用可维持1224h，尤其适用于夜间症状控制。),口服氨茶碱平喘可致恶心、呕吐、所以应用日渐减少. 在急性哮喘病例，可采用氨茶碱静脉注射，能受到较好效果，1次0.250.5g，以25或50葡萄糖注射液2040ml稀释后缓慢注射，推注不少于5min,茶碱的安全范围较小，影响茶碱代谢的因素较多. 尤其是静脉注射太快或浓度过高可易引起心律失常、血压骤降、兴奋不安甚至惊厥。 严重者易致突然死亡.
10、,茶碱缓释制剂,口服茶喊缓释制剂时不宜嚼服，宜饭后或同服氢氯氧化铝。 其优点: (1).血药浓度保持在安全、有效的范围内；,(2).提高生物利用度，一般可达98.5以上； (3).可以减少服药前、后引起的血浆中茶碱浓度的较大波动； (4).可减少对胃肠的局部刺激，并减少了服药次数及不良反应。,药物相互作用,（1）酸性药物可增加其排泄，碱性药物可减少其排泄。,（2）大环内酯类、四环素、林可霉素及部分喹诺酮类可使氨茶碱代谢受阻，清除率降低、半衰期延长，血药浓度增加，疗效和毒性均增强，合用时氨茶碱应减量并监测血药浓度；,红霉素可抑制茶碱在肝脏的代谢，能使氨茶碱消除率减少2025，通常两药合用23d后
11、体内氨茶碱开始蓄积，其结果: 茶碱的血药浓度明显升高，可达40，导致茶碱的毒性反应. 应减少氨茶碱剂量25，以防中毒。,喹诺酮类中环丙沙星、依诺沙星与茶碱配伍用，使茶碱浓度明显升高 合用时应减少氨茶碱用量2533。,应用原则,（1）支气管舒张作用 茶碱发挥支气管舒张作用一般血药浓度达6mgL以上， 不超过20mgL，超过这一浓度副作用发生率明显增加.,达到30mgL可发生心律紊乱，40mgL可能致死，因此认为茶碱发挥支气管扩张作用血浆浓度安全范围为1020mgL。 最好采用个体化给药并结合血药浓度监测，维持茶碱浓度在615mgL之间较为理想。,其维持量的计算方法,伴有肝硬化、心功能不全、肺心病
12、患者，按0.3mg（kgh）计算； 对于代谢较慢的老年人（60岁），按0.5mg（kgh）计算； 对于代谢较快的青壮年人，按0.7mg（kgh）计算。,危重哮喘的治疗 在本次病史中未用过茶碱者，首剂可给予5mgkg的负荷量，并将其加入2550葡萄精注射液2040ml中稀释缓慢静注，以尽快达到有效血药浓度。,服用普通制剂 最好按8h间隔用药，以保证夜间血药浓度相对较高，抑制患者夜间气道炎症及气道痉挛。,多索茶碱,特点: 1.药理作用不及茶碱强. 2.具有茶碱所没有的镇咳作用，作用时间长. 3.胃肠道刺激较小，口服易耐受. 。,(四)、M胆碱受体阻断药 各种刺激引起内源性乙酰胆碱的释放在诱发哮喘中
13、有重要作用。,1作用机制,近年来提出了哮喘发病的M胆碱受体功能亢进学说，即哮喘患者多表现出胆碱能神经功能偏亢，M胆碱受体拮抗剂可以抑制这一现象。,2作用特点,目前应用阿托品的各种衍生物，如异内托溴铵、氧托溴铵等，具有较高的气道选择性，有较强的支气管平滑肌舒张作用，而对呼吸道腺体和心血管系统的作用不明显。,其舒张支气管的作用比2受体激动剂弱. 起效也较慢. 但长期使用不易产生耐药. 对老年人的疗效不低于年轻人。,与2受体激动剂联合直用具有协同、互补作用。 本品对有吸烟史的老年哮喘患者较为适宜. 但对妊娠早期妇女和患有青光眼或前列腺肥大的患者应慎用。,3常用药物,（1）异丙托溴铵 阻断气道平滑肌上
14、M3胆碱受体，导致气道平滑肌松弛，气道扩张。 引起心率加速的剂量为支气管扩张剂量的100500倍 故吸人治疗量的异丙托溴铵对心血管不会产生影响。,异丙托溴铵,起效较慢 平喘效果不如肾上腺素受体激动药 不宜作为一线治疗药， 主要用于不能耐受其他支气管扩张药 的患者,异丙托溴铵,气雾剂和雾化溶液两种剂型 不良反应少见，长期应用不会产生耐受现象。 但可提高气道对拟胆碱药（如氨甲酰胆碱等）的反应性.,氧托溴铵,是一新的抗胆碱类平喘药，口服后不易从胃肠道吸收，主要采用气雾吸入给药。 气雾吸人后，对气道平滑肌具有较强的松弛作用。,氧托溴铵,防止夜间哮喘比较适宜(由于作用持续时间长)。 与肾上腺素受体激动剂
15、交替使用。可收到起效快、作用维持时间长的较好疗效。,溴化泰乌托品,新近上市的长效抗胆碱能药物，对M3受体具有选择性抑制作用，仅需一日1次吸入给药。,（五）过敏介质阻释剂,又称抗组胺药，是指一类具有炎症细胞膜保护作用或炎疗介质阻断作用的药物.,主要作用是阻止过敏反应靶细胞释放过敏介质，从而防止支气管哮喘症状的发生。 此类药物的发现在哮喘的药物治疗中是一大进展，使平喘药从支气管扩张作用单环节向多环节发展。,1作用机制,是以色甘酸钠为代表的一类新型平喘药. 主要作用机制是稳定肺组织肥大细胞膜。阻止过敏反应靶细胞释放过敏介质，从而防止支气管哮喘症状的发生。 降低哮喘患者的气道高反应性。,2作用特点,这
16、类药物的平喘作用起效较慢，不适用于急性发作期间的治疗 对合并过敏性鼻炎的季节性哮喘患者有一定平喘作用。,3常用药物,过敏介质阻释剂分为两类: 炎症细胞稳定剂 组胺受体阻断剂,（1）炎症细胞稳定剂,这类药物既无支气管扩张作用，也无炎症介质的阻作用. 其主要作用机制为对炎症细胞膜的稳定作用，抑制炎症细胞因各种因素引起的释放作用，从而起到预防哮喘发作的作用.,常用的有色甘酸钠和奈多罗米钠等。, 色甘酸钠（SCG）： 尤其适用于季节性哮喘发作的预防。 对于运动型哮喘病人可于运动前1015min定量吸入24喷。有较好的疗效。,成人慢性哮喘:长期使用SCG可明显减少糖皮质激素和2受体激动剂等药物的用量，减少症状积分和改善肺功能。,不良反应较多见，包括支气管痉挛、咳嗽、咽部刺激、胸部压迫感等。 极个别病人会诱导哮喘发作。 严重不良反应可能有喉头水肿、血管神经性水肿等。,
