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1、医学数据Meta分析的统计过程,邓特 桂林医学院流行病与卫生统计学教研室 2014年7月2日,1,2,概述,60年代开始，在医学文献中，陆续出现了对多个独立研究的统计量进行合并的报道 76年，G.V.Glass首先将合并统计量对文献进行综合分析研究的这类方法称为“Meta-Analysis” 80年代末该方法传入我国，中文译名有荟萃分析，二次分析，汇总分析，集成分析等，但无论何种中文译名都有不足之处，因此，很多学者建议仍然使用“Meta-分析”这一名称,3,Meta-分析的定义,Meta-Analysis is a systematic review that uses quantitativ
2、e methods to summarize the results Meta-分析是运用定量方法去概括（总结）多个研究结果的系统评价Evidence-Based Medicine-David Sackett等，第247页的定义,4,Meta-Analysis a statistical technique for assembling the results of several studies in a review into a single numerical estimate Meta-分析是文献评价中，将若干个研究结果合并成一个单独的数字估计的统计学方法。The Cochrane
3、Library第3页的定义,Meta-分析的定义,5,Meta-分析与系统评价,在系统评价中，当数据资料适合Meta-分析时，用Meta-分析可以克服传统文献综述的两大难题，其分析结果的可靠性更高 当数据资料不适合于作Meta-分析时，系统评价只能解决文献评价的问题，不能解决样本含量的问题，因此，对其分析结论应慎重 没有按系统评价标准操作规范实施，或未经严格文献评价的研究，即使用了Meta-分析也不一定是系统评价的研究，更难说是高质量的研究,6,定量,定性,Meta-分析的统计目的,增加统计功效由于单个临床试验往往样本较小，难以明确肯定某种效应，而这些效应对临床医生来说又可能是重要的。解决各研
4、究结果的不一致性。寻求新的假说,7,Meta-分析实例一,七个阿斯匹林预防心肌梗死的研究资料（取自Fleiss JL）,表中ai、bi、ci、di为各研究四格表数，Ni为各研究的样本例数，ai为处理组的实际阳性数,8,Meta-分析实例二,女童掌骨II型皮质厚度的11个研究,方积乾 医学统计学与电脑实验 第二版 上海科学技术出版社，2001，349-350,9,何时进行meta分析？,1. 需要作一项紧急决定，时间不允许等待新的研究 2. 目前没有能力开展大规模的临床试验 3. 研究结果矛盾时如果存在异质性，但合并资料任然具有临床上的意义，则可采用随机效应模型；如果存在严重异质性，建议不要进行
5、meta分析,10,Meta-分析的统计分析过程,Meta-分析计算的主要步骤 计算单个研究的效应量和方差 计算单个研究效应量的权重 计算合并效应量 异质性检验 合并效应量的可信区间 合并效应量的检验,11,单个研究的统计量,根据资料类型选择单个研究的统计量 分类变量可选择的统计量 比值比，OR（odds ratio） 相对危险度，RR（relative risk） 率差，RD（rate difference） 数值变量可选择的统计量 加权均数差WMD 标准化均数差SMD,12,单个研究的方差,根据资料类型选择单个研究的统计量di的方差Var(di)单个研究统计量di的计算方法确定后，其方差的
6、计算方法也随之确定 方差可用于可信区间和假设检验的计算,13,异质性检验与异质性分析,Meta-分析前先做异质性分析； 只有同质的资料才能进行合并或比较等统计分析， 异质性检验（tests for heterogeneity）又称同质性检验（tests for homogeneity）用假设检验方法检验多个独立研究是否具有异质性（同质性）,14,异质性检验方法,目前，多用下面公式计算：Wi为每个研究的权重，第i各研究的权重Wi按下式计算：该检验统计量Q幅从自由度为K-1的卡方（x2）分布，因此，当计算得到Q后，需由卡方分析获取概率，故又将此检验叫做卡方检验（Chisquare test，Chi
7、2）,15,若异质性检验结果为p0.10时，多个研究具有同质性，可选择固定效应模型（fixed effect model）； 若多个研究的异质性检验结果为p0.10时，多个研究不具有同质性，首先应进行异质性分析和处理，若仍无法消除异质性的资料，可选择随即效应模型（random effect model）,异质性检验方法,16,探讨异质性的来源,临床异质性（概念上的异质性），如对象特征、诊断、干预、对照、研究地点、评价结局等不同 方法学异质性：研究设计与质量不同 统计学上的异质性：不同试验中观察得到的效应，其变异性超过了随机误差本身所致的异质性,17,I2及计算,在revman中，I2可用于衡量
8、多个研究结果间异质程度大小的指标。这个指标用于描述由各个研究所致的，而非抽样误差所引起的变异（异质性）占总变异的百分比,18,I2及计算,I2：异质性的定量分析Q is the chi-squared statistic df is the degrees of freedom I2值从0%至100%，0%时无异质性，I2值越大，异质性越大； I2描述了去除抽样误差（机遇）后的异质性。,19,How much is too much heterogeneity？ 一般说来，用I2=25%，或50%，或75%将异质性划分为低，中，高； 但不宜机械应用； I2大于50%可认为有实质性的异质性。,2
9、0,异质性分析与处理的方法,当异质性检验出现p0.10时，首先应找出产生异质性的原因，如疗程长短、用药剂量、病情轻重、对照选择等是否相同 由上述原因引起的异质性，可使用亚组分析(subgroup analysis）,Breslow-Day法和回归近似法 根据Cochrane系统评价要求，在系统评价的计划书中尽可能地对一些重要的亚组间差异进行叙述，也就是说对重要的亚组分析，应在计划书中加以说明 此外，在同一个系统评价中，不提倡使用太多的亚组分析,21,如果存在严重异质性，建议不要进行meta分析，而是根据试验特征如性别、年龄、病情严重程度、疾病分期、基线危险度、干预的强度和时间等进行亚组分析，或
10、进行敏感性分析 或考虑协变量的影响进行meta回归分析，以解释异质性的来源,22,多个试验效应的合并,将多个独立研究的结果合并成某个单一的效应量或效应尺度，即用某个指标的合并统计量，以反映多个独立研究的综合效应怎样合理的对多个独立研究效应合并，是Meta-分析统计过程的主要问题,23,合并统计量的两种模型,固定效应模型（fixed effect model）：若多个研究具有同质性时，可使用固定效应模型 随机效应模型（random effect model）：若多个研究不具有同质性时，先对异质原因进行处理，若异质性分析与处理后仍无法解决异质性时，可使用随机效应模型,24,分类变量（categor
11、y dichotomous）,固定效应模型：指标RR、OR Standard odds ratio法 Mantel-Haenzel法 Peto法 随机效应模型：指标RR、OR如：Dersimonian&Laird（D-L）法,25,数值变量（continuous）,固定效应模型 WMD，加权均数差法 SMD，标准化均数差法 随机效应模型D-L法,26,资料类型与采用的计算方法,27,试验组与对照组舒张压改善值的比较,例：WMD加权均数差法,28,计算各研究的效应值、方差和权重,29,研究结果的效应值、方差和权重,30,对各研究结果的效应值进行齐性检验,H0：各研究的效应值相等。 H1：各研究的
12、效应值不相等。由于齐性检验的检验效能较低所以通常将检验水准定为=0.10。 计算统计量Q Q=29.694, df =15, p= 0.013。 Q服从自由度为M1的2 分布。,31,计算合并的效应值,固定效应模型的合并效应值 ：（各研究的效应值相等）其方差为：,32,计算合并的效应值,随机效应模型的合并效应值 ：（各研究的效应值不等） DerSimonian and Laird方法 其方差为：,33,DerSimonian and Laird方法中权重 的计算方法,其中 为固定效应模型时效应值的方差，D为随机效应部分的方差。 其中 为固定效应模型时各研究的权重，Q为齐性检验时的统计量。,34
13、,研究结果的效应值、方差和权重,35,WMD的问题,对临床的一些重要变化常常不能清楚地反映出来； 有严格的高质量的标准，标准差较小的研究有较大的权重； 相同的测量指标并不总是可比的，如美国和英国的医疗费用； 有些卫生政策可以左右“医疗过程”测量指标的变化。,36,SMD标准化均数差,如果各研究测量相同的指标而采用不同的量度，就需要在合并之前对不同量度进行转换； 在“转换系数”知道的情况下可直接进行转换； “标准化”转换可使用： 量度因子：每个研究中的标准差 选择量度：自然标准差单位 “标准效应量”的计算：效应量=均数差值/平均标准差,37,合并效应量的检验,用假设检验（hypothesis t
14、est）的方法检验多个独立研究的总效应量是否具有统计学意义，其原理与常规的假设检验完全相同 两种方法：U检验（Z test）卡方检验（Chi square test） 根据Z或U值或卡方值得到该统计量下概率（P）值 若P0.05，多个研究的合并效应量由统计学意义 若p0.05，多个研究的合并统计量没有统计学意义,38,合并效应量的可信区间,可信区间（confidence interval，CI）是按一定的概率估计总体参数（总体均数、总体率）所在的范围（区间） 如：95%的CI，是指总体参数在该区间的可能性为95% 可信区间主要有估计总体参数和假设检验两个用途森林图即是根据各个独立研究的95%可
15、信区间及合并效应量的95%可信区间绘制的,39,OR与RR的可信区间,若选择OR或RR位合并统计量时，其95%的可信区间与假设检验的关系如下： 若其95%CI包含了1，等价于P0.05,即合并统计量无统计学意义 若其95%CI的上下限均大于1或均小于1，等价于P0.05,即合并的统计量有统计学意义,40,WMD和SMD的可信区间,若选择WMD或SMD为合并统计量时，其95%CI与假设检验的关系如下： 若其95%CI包含的0，等价于P0.05，即合并统计量无统计学意义 若其95%CI的上下限均大于0或小于0，等价于P0.05，即合并效应量由统计学意义,41,分类变量的实例分析,单个分类变量的研究
16、数据 分类变量（category，dichotomous）的单个研究的统计量di，可选择OR、RR或RD，四格表数据如下表：,42,实例一,七个阿斯匹林预防心肌梗死的研究资料（取自Fleiss JL）,表中ai、bi、ci、di为各研究四个表数，Ni为各研究的样本例数，ai为处理组的实际阳性数,43,OR或RR的森林图,OR或RR的森林图（forest plots），无效线竖线的横轴尺度为1，每条横线为该研究的95%可信区间上下限的连线，其线条长短直观地表示了可信区间范围的大小，线条中央的小方块为OR值的位置，其方块大小为该研究权重大小。若某个研究95%CI的线条横跨为无效竖线，即该研究无统计学意义，反之，若该横线落在无效竖线的左侧或右侧，该研究有统计学意义,44,例一 Revman4.2.8森林图（M-H法）,45,例一 Revman4.2.8森林图（Peto法）,纳入的研究个数多时，与M-H法相同。 纳入的研究个数少时，采用Peto法，Peto法只有固定效应模型，无随机效应模型,
