米氮平与抑郁症(da)

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1、康多宁（米氮平）与抑郁症,康宝集团康宝精英管理学院 聂海洋 20120508,抑郁症是全球性公共卫生问题,抑郁症是一种严重而又令人痛苦的疾病，其终身患病率约为11%，在发达国家疾病负担中列居第二。,高复发率 （70%80%）,高患病率 （3%6%）,高致残率 （25%）,高自杀率 （10%15%）,疾病负担重 （占DALY4.2%）,低就诊率 （20%50%）,低识别率 （20%）,低治疗率 （仅为5%）,现状,抑郁症概况,目前全球约有3.4 亿人患抑郁症，抑郁症现已成为世界第二大疾病。我们生存的地球平均每隔40秒钟即有一人自杀，其中70%的人是因为抑郁症。全世界每年“抑郁症”自杀成功者达10

2、0万人，我国则接近20万人。 我国抑郁症患者总数最保守估计也有8900 万人，发病率同其它国家。抗抑郁药市场规模不到50 亿人民币，每年 增加30%以上，发展潜力巨大。,抑郁的临床表现与精神病理,抑郁情绪,思考、行为抑郁,焦虑情绪,躯体症状,焦虑性抑郁,抑郁型抑郁,情感性精神病抑郁症,隐匿抑郁症,P.Kielbolz,NA5-HTDA褪黑素,影响抑郁症发生的神经递质主要有NE、5-HT、DA及褪黑素。 多巴胺是去甲肾上腺素合成的前体，而5-羟色胺是褪黑素合成的前体。 影响NA的抗抑郁药物有：马普替林、瑞波西汀； 影响5-HT的抗抑郁药物有：氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、氟伏沙明以及西酞普兰； 褪黑

3、素被认为是改善睡眠和调节生物昼夜节律的生物激素，新一代抗抑郁药阿戈美拉汀就是褪黑素能激动剂。 既影响NA又影响5-HT的抗抑郁药物有：米氮平、舍曲林、万拉法辛等。,多巴胺（DA）,什么是抑郁症？,抑郁（Depression）指情绪低落、内心沉重感、忧虑沮丧、悲观失望、生活乏味、自我感觉不良，甚而有生不如死之感、疲倦乏力、无精打采。医学术语的“抑郁“指的是以心境低落为主的精神状态。 抑郁症是一组以心境持续性低落为基本特征的精神障碍，可伴有思维和行为改变，为发作性病程，可反复发作；如仅心境持续性低落为单相，如心境持续性低落和情感高涨（躁狂）交替发作为双相。预后一般良好。,抑郁症目前已成为一种危害人

4、类心身健康的重要疾病：具有高患病率、高复发率、高自杀率的危险，同时却又是低识别率、低诊治率的疾病。 抑郁心境（情绪）：为抑郁症常见症状和核心症状。患者常常以哀愁、寡欢、压抑、郁闷、沮丧、绝望、忧郁、心情沉重等词组来描述其抑郁心境。有时患者感到很难描述，谓之为“说不出的难受“。,什么是抑郁症？,抑郁症病因,郁症的诊断标准（CCMD-3）： 以情绪低落为主征、持续至少2周，且社会功能受损，给本人造成痛苦或不良后果，排除其他躯体或精神疾病，伴有下列症状中的4项： 1）对日常生活的兴趣下降或缺乏。 2）精力明显减退，无明显原因的持续的疲乏感。 3）精神运动型迟滞或激越。 4）自我评价过低，或自责、或有

5、内疚感，甚至出现罪恶妄想。 5）思维困难，或自觉思考能力显著下降。 6）反复出现死亡的念头，或有自杀行为。 7）失眠，或早醒，或睡眠过多。 8）食欲不振，或体重明显减轻。 9）性欲明显减退。,Hamilton抑郁症测量表：,抑郁症的流行病学： 近20年内，国外研究趋于一致的看法为：在内、外科病房中约1/4 - 1/3的病人伴有抑郁或其他心理障碍，且有相当高比例的病人未被临床医师认知。 Feldman等应用定式精神检查在382例内科病人中发现14.6%的人伴有情感障碍，其中大部分为抑郁和焦虑症状。而一项老年病人调查中发现。8%患有重症抑郁，22%为心境恶劣，6%为非典型抑郁。,抑郁症的流行病学：

6、 Moffic和Paykel 报道一所医院的150例内科住院病人，住院1周内24%的病人有明显的抑郁表现，且在住院期间再上升5%。 其中53%的抑郁病人内科医生认为没有精神异常，只有14%的病人被认为有抑郁，但接受抗抑郁治疗者仅9%。65%的抑郁病人其抑郁是躯体疾病的后果；21%的病人抑郁是发生在躯体疾病之前，即生活事件的应激导致。,单胺氧化酶抑制剂(MAOIs):吗氯贝胺 三环类抗抑郁药(TCAs):阿米替林 四环类抗抑郁药:马普替林、米安舍林 选择性5-HT再摄取抑制剂(SSRIs)：五朵金花（氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、氟伏沙明和西酞普兰）、艾司西酞普兰 选择性NE再摄取抑制剂(NRI):

7、马普替林、瑞波西汀 5-HT及NE再摄取抑制剂(SNRIs):文拉法新、度洛西汀、米那普伦 NE能和特异性5-HT能抗抑郁药(NaSSAs):米氮平 褪黑素能抗抑郁药：阿戈美他汀 选择性5-HT再摄取抑制剂和5-HT1受体激动剂：维拉唑酮,抗抑郁药物的发展,单胺氧化酶抑制剂,MAOIs,三环类抗抑郁药,选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,SSRIs,5-羟色胺及去甲肾上腺素再摄取抑制剂,SNRIs,维拉唑酮,TCAs,去甲肾上腺素能和特异性5-羟色胺能抗抑郁药,NaSSAs,阿戈美他汀,米氮平生产厂家,米氮平治疗抑郁症药理作用： 米氮平通过对NA能和5-HT能神经系统传导的双重提升达到其抗抑郁的活性

8、。在NA能神经系统，米氮平通过阻断突触前膜去甲肾上腺素2自身受体而提高NA神经元的放电频率及NA释放，从而提升了NA能神经系统的传导。 在5-HT能神经系统，一方面，NA释放的增加能刺激5-HT能神经元胞体上兴奋性的1-肾上腺素受体，使5-HT能神经元放电增加，从而5-HT释放增加；另一方面，米氮平同时抑制5-HT能神经元末梢的去甲肾上腺素2异受体，米氮平作用2异受体，促进5-HT释放增加，两者都提升5-HT能神经系统的传导。 Coman J M.Mirtazaping:clinical overview .J Clin Psychiatry,1999.60 Suppl 17:9-13,米氮平

9、治疗抑郁症药理作用： 突触后5-HT受体有3种不同亚型，米氮平对5-HT1受体有着低亲和性，但能高亲和力拮抗5-HT2和5-HT3受体及组胺H1受体，这就阻止了5-HT神经元的过度兴奋，起到的镇痛作用加强了米氮平抗抑郁的药理作用。而米氮平对 5-HT2的阻断还具有抗焦虑和改善睡眠的作用，预防激越、坐立不安和性功能障碍，对5-HT3受体的阻断可以预防恶心和呕吐。 小剂量米氮平拮抗组胺H1受体，有镇静作用（嗜睡、食欲增加）；大剂量米氮平时，去甲肾上腺素能神经元的兴奋覆盖了组胺H1受体的镇静作用，嗜睡、食欲增加的副作用消失。 Coman J M.Mirtazaping:clinical overvi

10、ew .J Clin Psychiatry,1999.60 Suppl 17:9-13,神经细胞的结构与功能,NaSSA 米氮平,阻断2自受体能够增强NE神经元的放电频率（firing rate）和NE的释放，而不存在效应的延迟,NE释放刺激1异受体，增加5-HT能神经元放电频率，从而增加5-HT释放,Westenberg HG. J Clin Psychiatry 1999;60 Suppl 17:4-8 Ostacher MJ, et al. Expert Rev Neurother. 2003;3(4): 425-33.,同时米氮平阻断末梢区域的2异受体，阻止了NE通过2异受体对5-HT

11、释放的抑制作用,20,米氮平以其特有的分子结构，使其具有与众不同的双重作用。 NA:抗抑郁疗效 5-HT1: 抗焦虑疗效，抗抑郁疗效； 5-HT2阻断：抗焦虑疗效，改善睡眠；预防激越、坐立不安、性功能障碍； 5-HT3阻断：预防恶心、呕吐。 米氮平左旋阻断异质受体，混旋即能阻断自体受体又能阻断异质受体。,NaSSA与SSRIs、SNRI、NRI的药理学比较,兴奋或阻断5-HT受体不同亚型的可能临床效应,1. J Clin Psychiatry. 1999;60 Suppl 17:9-13. 2. CNS Drug Rev. 2001 Fall;7(3):249-64. 3. Therapie.

12、 2005 Sep-Oct;60(5):441-60. 4. CNS Drug Rev. 2001 Fall;7(3):249-64. 5. J Affect Disord. 1998 Dec;51(3):267-85. 6. Support Care Cancer. 2001 Sep;9(6):469-70. 7. Pharmacology 47(2):181-202.,8. Pol J Pharmacol. 1999 Nov-Dec;51(6):463-9. 9. Methods Find Exp Clin Pharmacol. 1997 Jan-Feb;19(1):43-6. 10. J

13、 Affect Disord. 1998 Dec;51(3):267-85. 11. American Journal of Psychiatry. 2006;163 (9):1531-41. 12. J Clin Psychopharmacol. 2008 Feb;28(1):107-8. 13. Can J Psychiatry. 2004 Oct;49(10):707.,米氮平的疗效,疗效更强: 米氮平阻断突触前NE神经元的a2自受体和突触前5-HT神经元的a2异受体，同时增加NE及5-HT的释放。 起效更快： 米氮平通过NE的释放刺激5-HT神经元的兴奋性a1肾上腺素受体,迅速增强5-

14、HT神经元的放电和传导，无延迟。,2010年APA抑郁症治疗实践指南推荐米氮平、SSRIs、SNRIs为急性期治疗的优选药物。,最新版中国抑郁障碍防治指南推荐: 米氮平适用于各种抑郁障碍,尤其适用于重度抑郁和明显焦虑,激越及失眠的抑郁患者,米氮平药动学： 吸收：1.8 0.7小时 米氮平剂量与疗效的关系为：15-75mg 分布：约85%与血浆蛋白结合 代谢：主要肝脏代谢，生物转化为去甲基化和羟基化 反应，随后是葡糖甘酸结合反应. 消除与清除：米氮平的代谢产物主要通过尿液（75%） 和粪便（15%）排除体外 ，服药后3-4天可清 除90-100%，半衰期20-40hr,男女分别为： 26hr和3

15、7hr.,米氮平抗抑郁疗效强 2009年LANCET发表了最新的荟萃分析,纳入了1991年2007年11月30日间的117项随机对照试验，包括25928例受试者 评估12种新型抗抑郁药物作为成人单相重度抑郁症急性期单药治疗的疗效 主要研究终点：治疗反应率和停药率,注： 12中抗抑郁药：丁氨苯丙酮、西酞普兰、度洛西汀、艾司西酞普兰、氟西汀、氟伏沙明、米那普仑、米氮平、帕罗西汀、瑞波西汀、舍曲林和文拉法辛 急性期治疗：定义为8周（612周）治疗,Cipriani A, Furukawa TA, Salanti G,et al. Lancet. 2009;373(9665):746-58.,结果评定

16、,急性期治疗定义为8周（612周）治疗 治疗结束对治疗有效性和依从性进行评估 主要研究终点：治疗反应率和停药率 反应率：反映疗效 治疗8周结束，HDRS评分或MADRS评分较基线期降低至少50%或的CGI评分获得很大改善患者比例* 停药率：反映治疗依从性 在前8周治疗期间停药的患者比例,*：当研究对3个评定量表都进行了评定时，我们对HDRS的结果进行分析,Lancet 2009; 373: 74658.,荟萃分析： 直接对照米氮平疗效优于其他常用抗抑郁药,*其中瑞波西汀疗效低于该分析中其他11种抗抑郁药,Cipriani A, Furukawa TA, Salanti G,et al. Lancet. 2009;373(9665):746-58.,荟萃分析：间接对照米氮平的疗效优于参照药物氟西汀,米氮平、艾司西酞普兰、文拉法辛和舍曲林的疗效优于氟西汀(参照药物),*P0.05；疗效比较中，OR1，倾向于氟西汀；依从性比较中，OR1，倾向于氟西汀,Cipriani A, Furukawa TA, Salanti G,et al. Lancet. 2009;373(9665):746-58.,