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1、隐球菌脑膜炎,讲解人：邓萍萍 2016级神经病学研究生,5、辅助检查,4、临床表现,3、隐球菌的流行病学,2、传播途径,1、关于隐球菌的介绍,6、诊断及治疗,一、关于隐球菌的介绍,隐球菌在真菌分类学上归入半知菌亚门、芽孢菌纲、隐球酵母目、隐球酵母科，而引起人类感染的隐球菌主要是新生隐球菌和格特隐球菌。两种隐球菌的无性繁殖体均为无菌丝的单芽孢酵母样菌，在体外为无荚膜或仅有小荚膜，进人人体内后很快形成厚荚膜，有荚膜的隐球菌菌体直径明显增加，致病力明显增强。,二、传播途经,以粉尘形式经鼻吸入，导致肺感染，从鼻腔沿嗅神经及淋巴管传至脑膜致脑膜炎。 通过皮肤接触入侵，原发性皮肤隐球菌可发生隐球菌脑膜炎。
2、 有人给动物口服大量隐球菌可导致隐球菌感染，但尚无确凿证据。,三、隐球菌的流行病学,在免疫抑制状态的患者中，隐球菌感染的发病率约510；在AIDS患者中，隐球菌的感染率可以高达30；而在免疫功能正常的人群中，隐球菌的感染率约为十万分之一。全世界每年约有100万HIV相关性隐球菌脑膜炎患者，HIV相关性隐脑患者3个月内的死亡率仍然高达20左右。目前国际上的治愈率为65%-75%，病死率为20%-30%。 1. Dromer F, Mathoulinplissier S, Launay O, et al. Determinants of Disease Presentation and Outco
3、me during Cryptococcosis: The CryptoA/D StudyJ. Plos Medicine, 2007, 4(2):e21.,四、临床表现,（1）肺隐球菌病 起病缓慢，常无明显症状。如出 现症状、则与肺结核不易区分， 如低热、乏力、轻咳、盗汗、体 重减轻等。少数患儿呈急性肺炎 的表现。 X线片 可显示单侧或双侧块状病变， 亦可为广泛性浸润、支气管周围浸润或粟粒状病变， 不侵犯肺门和纵隔淋巴结,（2）皮肤黏膜隐球菌病 主要表现为痤疮样皮疹、丘疹、硬结、肉芽肿等。中央可见坏死，形成溃疡、瘘管等，粘膜损害见于口腔、鼻咽部、表现为结节，溃疡和肉芽肿样，表现覆盖粘性渗出性
4、薄膜。 （3）隐球菌脑膜炎 临床表现似结核性脑膜炎：起病缓慢，发热、阵发性头痛并逐渐加重、恶心、呕吐、晕眩。数周出现颅内压增高及颅神经受累的表现，常伴有眼底渗出和视网膜渗出性改变。 如隐球菌肉芽肿局限于某一部位，临床表现与脑脓肿或脑肿瘤相似。,治疗隐球菌及隐球菌感染可能出现的并发症包括：颅内压升高、免疫重建炎症综合征(immune reconstitution inflammatory syndrome，IRIS)、耐药现象。 IRIS：是指免疫功能不全进展状态（已知有HIV感染后的免疫功能不全进展情况）下，使用抗HIV药物治疗数周后出现具HIV特征的机会性感染的病症。,五、辅助检查,脑脊液图
5、片和培养是最直接而快速的诊断方法，染色阳性率为30%-50%。脑脊液离心沉淀迈格姬染色(May-Grunwald-Giemsa stain,MGG)可检出少量隐球菌，极大提高检出水平。脑脊液免疫学检查：乳胶凝集实验和酶联免疫吸附实验可直接 检测隐球菌夹馍多糖抗原，早期快速诊断优于墨汁染色。影像学检查： 头颅CT：可见脑水肿、脑积水、脑实质见散在低密度灶，常见于基底节、丘脑或大脑皮质。 MRA可见明显脑膜强化，基底池见线状或结节状强化，部分见脑实质肉芽肿，表现为T1 等信号或低信号，T2略低信号到明显高信号。,六、诊断及治疗,诊断：病史（亚急性或慢性起病）+症状（头痛、发热、恶心、呕吐）+体征（
6、脑膜刺激征）+辅助检查（腰穿脑脊液压力高+生化+涂片、染色病原学阳性） 治疗：抗真菌、局部治疗、对症支持治疗、手术治疗。,1、抗真菌治疗,治疗隐球菌脑膜炎抗真菌药物有：两性霉素B(amphotericin B)、氟胞嘧啶(flucytosine,5-FC)、氟康唑(fluconazole)等。 两性霉素B又名为AmB去氧胆酸盐(AraB deoxycholate，AMBd）药用机制：作用于细胞膜，使其通透性增高，导致细胞内重要物质如钾离子、核苷酸、氨基酸外漏，破坏细胞正常代谢，抑制其生长。 两性霉素B不易透过血脑屏障。（注：该药不能用生理盐水稀释，易形成沉淀） 有明显肾脏疾病的患者，在诱导治疗
7、阶段可采用两性霉素B脂质体(Lipid formulation of AMB，LFAMB)来替代两性霉素B，国内于1997 年首次用于临床其对机体的毒性较AMB低70倍。 Perfect J R, Dismukes W E, Dromer F, et al. Clinical practice guidelines for the management of cryptococcal disease: 2010 update by the infectious diseases society of america.J. Clinical Infectious Diseases, 2010,
8、50(3):291-322.,LFAMB主要有3种剂型：脂质体AMB(1iposomal AMB，L-AMB)、AMB胶质分散体(Ampholericion B colloidal dispersion，ABCD)和AMB脂质体复合物(AmphoIericion B lipid complex，ABLC)。 氟胞嘧啶药用机制：通过胞嘧啶透酶进入真菌细胞。在真菌细胞内胞嘧啶脱氨酶的作用下，FC快速转化成氟尿嘧啶，后者可形成几种活性代谢产物，嵌入真菌RNA或抑制胸苷酸合成酶，抑制蛋白质合成，发挥抗真菌作用。 氟康唑药用机制：抑制真菌细胞色素P450，使真菌细胞麦角固醇合成障碍，该药有高度选择性，能
9、良好透过血脑屏障。 对于无法耐受氟康唑的患者，可采用伊曲康唑（难以透过血脑屏障）来替代。,(1)初治非HIV感染、非器官移植 的治疗方案,(2) 初治HIV感染的治疗方案,(3) 器官移植的治疗方案,(4)妊娠妇女对于播散性感染和中枢神经系统感染的治疗方案,采用AMBd或LFAMB，联合或不联合氟胞嘧啶(B-)。氟胞嘧啶为妊娠期C类药物，因此使用前必须仔细权衡利弊。分娩后给予氟康唑(C级)，在孕期前3个月避免使用氟康唑，孕期最后2个月，需考虑是否有必要在妊娠期使用氟康唑(B-)。对于局限和稳定的肺部隐球菌病，密切随访，分娩后给予氟康唑治疗(B-)。产后注意防止IRIS发生(B-)。,(5)儿童
10、中枢神经系统和播散性感染的治疗方案,诱导和巩固治疗采用AMBd(1 mg/kgd，ivgtt)联合氟胞嘧啶(100 mg/kgd po qid)治疗2周(非HIV感染，非移植患者，依据成人方案治疗)，序贯氟康唑(1012 mg/kgd po)治疗8周。无法耐受AMBd的患者，可以使用AMB脂质体(5 mg/kgd)或ABLC(5 mg/kgd)(A-II)氟康唑维持治疗(6 mg/kgd,po)(A-II)。接受HAART的患儿，何时终止维持治疗尚无研究资料支持，需要个体化(C-)。隐球菌肺炎，使用氟康唑(612 mg/kg.d,po)治疗612周。,(6)医疗资源贫乏地区的治疗方案,没有氟胞
11、嘧啶的地区，中枢神经系统感染和(或)播散性感染，诱导治疗AMBd(1 mg/kgd ivgtt)治疗2周，或AMBd(0.7 mg/kgd ivgtt)联合氟康唑(800 mg/d po)治疗2周，序贯氟康唑(800 mg/d po)巩固治疗8周(AI)。氟康唑(200400 mg/d po)维持治疗，直到免疫状态恢复(AI)。没有多烯类的地区，中枢神经系统感染和(或)播散性感染，诱导治疗氟康唑(800 mg/d，口服；更推荐1200mg/d)至少治疗10周，或直到脑脊液培养结果阴性，序贯氟康唑维持治疗(200400mg/d po)(B-II)。,（8）非中枢神经系统非肺部隐球菌病 隐球菌血症
12、或播散性隐球菌病(至少2个非连续部位感染，或隐球菌抗原效价1：512高真菌负荷)，按中枢神经系统感染治疗(B-)。如果除外了中枢神经系统感染，没有真菌血症，感染部位局限，没有免疫抑制状态，可以氟康唑400mg(6 mg/kg.d po)治疗612个月(B-)。,(9)持续性感染患者(persistent infection)：足量、连续使用抗真菌药物治疗4周后，CSF真菌培养仍为阳性. 治疗方法：提高免疫力+检测最低抑菌浓度+针对耐药菌开始更长时 间的初期诱导治疗(410周)+难治性感染，可考虑辅以干扰素(IFN)-免疫治疗。 (10).复发患者(relapse) 巩固期治疗可选用氟康唑(80
13、01 200mg/d，po)， 或伏立康唑(200400mg,po bid)，或铂沙康唑(200 mg，qid po或 400mg，bid po)，连续使用1012周。急性诱导期，“AMB+FC”仍然是治疗隐脑的金标准，这种组合是 能将隐球菌从CSF中清除的最快方案.,2.局部治疗,适应征：鞘内注射国外只推荐作为系统性抗真菌治疗失败的难治性病人，为一种补救措施；国内则用于治疗早期全身用药不能达到有效剂量或不能耐受大剂量静脉注射AMB(0.7-1.0mgkg.d.ivgtt)的患者，及静脉用药出现不良反应或感染仍较重者。 操作方法 ：鞘内注射AMB初始剂量为0.050.1 mg，以后逐次增加0.1-0.2mg，最高剂量为1 mg。每次鞘内注射时加地塞米松22.5 mg。鞘内注射开始时可每日一次，35次后改为隔日1次或每周2次，总量以1520mg为宜。也有报道，AMB鞘内注射可直至脑脊液涂片及培养转阴或隐球菌抗原滴定度明显下降至1：16以下或阴性时停用。,3.对症支持治疗,止痛、控制颅内压、加强全身营养、防止感染并发症,4.外科手术治疗,指针：颅内压持续300mmH2O;诊断不明可行脑实质或脑膜活检；真菌性脓肿可在两性霉素B治疗基础上手术切除；隐球菌性肉芽肿直径3cm可手术治疗。,谢谢聆听！,
