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1、第5章,药物对肾脏的毒性作用杨斌 20120313,杨斌 20091009,杨斌 20091009,人类许多疾病是饮食不当所致！,第一节 肾脏损害的基础（特点）,血流-丰富:每分钟血流量占心输出量的25% 滤过-肾有较大的血管床面积 暴露-高浓度:药物的浓度可高达血药浓度的500倍 分泌-酸碱平衡：药物的溶解 生物转化-某些毒性增强 间接损害-肾血管收缩 内皮细胞数及面积大-免疫复合物沉积,肾损害,第二节 药物对肾脏损害的类型,一、急性肾小管坏死表现：急性肾功能衰竭药物：？,二、肾小球肾炎与肾病综合征表现：蛋白尿药物：？,三、间质性肾炎表现：血尿及轻度蛋白尿药物：？,四、梗阻性肾脏损害表现：结
2、晶尿、血尿、尿闭等药物：？,五、狼疮样综合征表现：系统性红斑狼疮、轻度肾损害药物： ？,第三节 常见的肾脏毒性药物,一、氨基糖苷类抗生素代表药物：新霉素、卡那霉素、庆大霉素、链霉素。临床表现：伴有肾小球滤过率降低，血清肌酐和尿素氮增加的非无尿性肾功能衰竭。,组织学所见：最初溶酶体改变，而后可见刷状缘、内质网、线粒体损害，最终出现肾小管细胞坏死。肾脏磷脂质病：是氨基糖苷类肾毒性的重要步骤；由溶酶体水解酶的活性抑制所致。,二、非甾体抗炎药（NSAIDS）代表药物：对乙酰氨基酚、阿司匹林、布洛芬、萘普生、吲哚美辛等,肾毒性类型：1.急性肾功能衰竭 使用大剂量NSAIDS后数小时可引起； 表现为肾血流
3、量和肾小球滤过率减少及少尿；停药后通常可逆转。,2.镇痛剂肾病 （analgesic nephropathy） 长期服用NSAIDS（如对乙酰氨基酚）（3年）引起；不可逆； 机制：对乙酰氨基酚在肾皮质被微粒体细胞色素P450氧化酶系氧化为有毒代谢物所致。,病理特征：近曲小管坏死，伴有血尿素氮和血清肌酐增高，肾小球滤过率和肾血流量降低，水、钠和钾分级排泄增加，尿中葡萄糖、蛋白和刷状缘酶系增高；,3.肾间质肾炎 较为少见； 病理特征：弥漫性间质水肿伴炎症细胞浸润；患者通常血清肌酐升高伴蛋白尿； 停药后，1-3个月内改善。,三、抗肿瘤药,1、顺铂 肾脏是它的排泄器官和蓄积器官 肾毒性主要表现：急慢性
4、肾功能衰竭、肾性镁消耗以及多尿,2、丝裂霉素,四、造影剂,五、中草药：含马兜铃酸的关木通、马兜铃、雷公藤、巴豆、甘遂、粉防己、草乌、雄黄,六、第一代头孢菌素 机制：通过近曲小管有机离子转运系统分泌，进入小管，中毒剂量时出现肾小管坏死。 代表药物：头孢噻吩、头孢唑啉,七、两性霉素B 一种非常有效的抗真菌药，但由于其严重的肾毒性，临床应用受到很大限制。 肾毒性主要特征：ADH抵抗性多尿、肾小管酸中毒、低钾血症和急、慢性肾功能衰竭。,八、环孢素A 一种重要的免疫抑制剂；肾毒性是其最主要的副作用 临床表现： 1）急性可逆性肾损伤； 2）急性血管损伤； 3）慢性肾间质纤维化,表5-2 常见的肾常见的肾脏
5、毒性药物,第四节 药物对肾脏毒性作用的机理,直接肾毒性作用免疫反应肾小管管腔阻塞血流动力学改变,直接肾毒性作用,药物经血液进入肾脏，而且滤过后被浓缩，肾组织特别是肾小管及其周围组织药物浓度高，直接损伤肾脏,免疫反应,药物及其代谢产物可作为机体的外源性抗原或半抗原，与宿主蛋白相互作用，形成抗原-抗体复合物，该复合物可沉积在肾内，产生损害作用，其中大部分病理类型为间质性肾炎，少数为肾小球病变。,梗阻性损伤,药物或其代谢产物在肾内形成结晶，造成梗阻性肾病变,血流动力学改变,药物引起肾血管或全身血管的血流动力学改变造成缺血性损伤，或通过影响肾小管细胞的能量代谢引起缺氧性肾损伤。,第五节 药物对肾毒性的
6、评价及防治原则,一、药物肾脏毒性的评价 （一）尿液检查主要包括尿比重、尿pH值、及尿糖、尿蛋白、尿胆红素、尿胆原、酮体和沉渣检查。这些变化可作为一个粗略表示药物毒性的重要指标。同时可以进行尿氨基酸、尿酶活性的检测,（二）形态学和组织化学检查,药物长期毒性试验结束时，要称量肾脏，计算肾脏的脏器指数，其改变可以提示是否有肾毒性的存在。形态学检查包括大体观察、光镜检查和电镜检查，如肾脏有无水肿、充血、萎缩、细胞及亚细胞水平上有无细胞坏死、凋亡，损伤的部位、程度、性质及范围。,（三） 血液检查,主要测定血清尿素（BUN）和血肌酐（BCr）水平。血清尿素主要是经肾小球滤过，并随尿液排出体外。当肾实质受损
7、害时，肾小球滤过率降低，血液中血清尿素氮的浓度就会增加。 通过测定尿素氮，可以了解肾小球的滤过功能。,二、药物性肾损伤的防治,临床尽量选择疗效好、肾毒作用小的药物；对具有潜在性肾毒性的药物，要严格掌握用药指征与方法、剂量、疗效、疗程，用药期内严密监测尿酶、 尿蛋白、 尿沉渣及肾功能。对有药物中毒的临床表现者，要及早发现、及早停用肾毒性的药物，并给予相应的治疗，必要时透析灌流治疗，减轻药物对肾脏造成的毒性作用，以免造成不可逆的损害。对原有肾功能受损者尽量选择肾毒性小的药物，并根据其肌酐清除率调整用药剂量，给药间隔。数种药物并用时注意彼此的影响。,思考题,药物对肾脏的毒性作用有哪些病理类型和临床类型？ 常见的具有潜在肾毒性的药物有哪些？毒性作用机制如何？ 肾脏易受药物损伤的原因是什么？防治药物肾毒性发生的措施有哪些？,
