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1、硝酸盐类临床应用进展,硝酸盐类临床应用进展,冠心病治疗,非药物治疗 手术治疗 药物治疗 硝酸酯 Beta blockers 钙离子拮抗剂 阿斯匹林,硝酸酯的历史和在临床医学中的应用,硝酸盐类临床应用进展,Since 1987 解释: EDRF的替代 NO的供体 EDRF = NO 药理学特性 1992 SCIENCE 杂志1992年评为年度分子 1998 NO的研究获诺贝尔医学奖,硝酸酯的历史和在临床医学中的应用,硝酸酯是如何起作用的？,EDRF?,NO?,=,硝酸盐类临床应用进展,内皮和平滑肌细胞,Endothelium,Smooth muscle cells,Relaxation,EDRF
2、,EDRF,EDRF,硝酸盐类临床应用进展,内皮细胞和血小板,Endothelium,EDRF,Platelets,EDRF,EDRF,硝酸盐类临床应用进展,内皮细胞功能,调节血管状态 防止血液凝固,内皮细胞,平滑肌细胞,弹力纤维,内腔,硝酸盐类临床应用进展,内皮细胞受损,结果：,血管收缩 血栓形成 减少血流及氧供,由于：,动脉粥样硬化 高血压 高胆固醇血症 糖尿病 高龄,硝酸盐类临床应用进展,Nitrates,NO,NO,硝酸酯释放NO,硝酸盐类临床应用进展,硝酸酯药物的细胞作用机制,血管壁特异受体在血管平滑肌内与SH基结合EDRF(NO)激活鸟苷酸环化酶鸟苷酸(cGMP)生成平滑肌钙离子内
3、流血管平滑肌松弛，血管扩张,硝酸盐类临床应用进展,硝酸酯的血液动力学效应,平滑肌细胞舒张 扩张血管,降低前负荷,降低后负荷,血管阻力,冠脉痉挛,心脏输出阻力,PCP / PAP,心室舒张末压,舒张力,冠脉血流,心输出量,静脉,扩张 容量血管,小动脉,扩张外周阻力血管,冠状血管,扩张冠状血管,最佳O2平衡,O2 消耗,O2 供,PCP = Pulmonary capillary pressure PAP = Pulmonary arterial pressure,硝酸盐类临床应用进展,三个主要作用,血流动力学作用 - 外周血管扩张1 冠状血管扩张1 抑制血小板活性2,1. Jonathan Ab
4、rams: Arch Intern Med Vol 155 (4), Feb 27, 1995 p.357-64 2. Jonathan Abrams: Am J Cardiol 1992 Sep 24; 70(8):30B-42B,硝酸盐类临床应用进展,血管作用,小剂量：容量血管（静脉）扩张，LVEDP下降 中剂量：传输动脉扩张（心外膜下冠状A） 大剂量：阻力小动脉扩张BP下降,硝酸盐类临床应用进展,硝酸酯剂量血管效应,Jonathan Abram et al. American Heart Journal, Volume 110, No.1, part 2, 7/85,硝酸盐类临床应用进展
5、,硝酸酯可能的有益作用,扩张冠状动脉 降低心脏前、后负荷 使血流向心内膜的易损区重新分布 可用于高血压危象治疗 用于成人呼吸窘迫综合征 改善心室重构 抑制血小板聚集 抑制白细胞黏附于血管内皮 保护血管内皮防止过氧化 抑制LDL过氧化,Niemeyer M.G. et al: 120 years of Nitrate Therapy,2000,90,硝酸盐类临床应用进展,临床应用指征 Editorials: Abrams AJC 64:931 1989),1. 心肌缺血综合征 稳定型心绞痛 不稳定型心绞痛 冠状动脉痉挛 无痛性心肌缺血 急性心肌梗塞 2. 充血性心力衰竭 血管扩张剂：前负荷 后负
6、荷 3.控制血压 急症高血压 手术期高血压 老年人收缩期高血压,硝酸盐类临床应用进展,最常用的硝酸酯化合物,硝酸甘油 GTN,二硝酸异山梨酯 ISDN,单硝酸异山梨酯 ISMN,硝酸盐类临床应用进展,硝酸甘油的代谢,1.3-GDN,CH2 - O - NO2,CH - OH,CH2 - O - NO2,1-GMN,CH2 - O - NO2,CH - OH,CH2 - OH,1.2-GDN,CH2 - O - NO2,CH - O - NO2,CH2 - OH,2-GMN,CH2 - OH,CH - O - NO2,CH2 - OH,GTN,CH2 - O - NO2,CH - O - NO2
7、,CH2 - O - NO2,Glycerol,CH2 - OH,CH - OH,CH2 - OH,硝酸盐类临床应用进展,ISDN的代谢,硝酸盐类临床应用进展,ISMN 的代谢,硝酸盐类临床应用进展,清除半衰期,GTN,ISDN,ISMN,2-5 min.,30 - 40 min.,4 - 5 hours,硝酸盐类临床应用进展,活性代谢产物,GTN,ISDN,ISMN,IS-2-MN IS-5-MN,无活性代谢产物,无活性代谢产物,硝酸盐类临床应用进展,生物利用度,GTN,ISDN,ISMN, 0% (口服),20-30% (口服),100% (口服),硝酸盐类临床应用进展,起效,GTN,IS
8、DN,ISMN,1-3 min. 舌下,1-5 min. sublin. 10-15 min. oral,15-30 min. oral,常用硝 酸 酯 的 特点,硝酸盐类临床应用进展,剂型,GTN,ISDN,ISMN,硝酸盐类临床应用进展,硝酸酯与冠心病 - new aspects of a well-known drug class-,根据病人调整治疗何种适应症选择何种硝酸酯? 给药途径？,硝酸盐类临床应用进展,硝酸酯制剂及给药途径,舌下 : （缓解急性发作）片剂:三硝酸甘油 GTN ，二硝酸异山梨酯ISDN 气雾剂:三硝酸甘油 GTN ，二硝酸异山梨酯ISDN特点：无肝脏首过代谢，半衰期
9、短，作用快，作用时间短 静脉 : （不稳定性心绞痛，急性心梗，心衰肺水肿，PTCA等）GTN ，ISDN特点：无肝脏首过代 谢，作用快，稳定，易于调节剂量,硝酸盐类临床应用进展,硝酸酯制剂及剂型,口服 （预防心绞痛） GTN 缓释，很少使用 二硝酸异山梨酯 口服生物利用度低 20-30%普通片，缓释片 5-单硝酸异山梨酯 半衰期长4-5h,生物利用度100%无首过代谢普通片20mg Bid缓释片qd, 经皮贴片 （预防心绞痛发作）GTN,无首过代谢,持续时间长,硝酸盐类临床应用进展,硝酸酯的耐药性,诊断：1. 症状，不断增加剂量2. 运动试验3. 血流动力学指标RA压，PCWP，SVR，体积描
10、记器（Plethysmography),硝酸盐类临床应用进展,硝酸酯耐药机理,硝酸盐类临床应用进展,SH基耗竭体内分泌的反向调节（RAAS）NO被氧自由基灭活“血管紧张素II是重要的氧自由基生产者”Membrance-Bound Oxidases,硝酸酯耐药性机理,硝酸盐类临床应用进展,减少耐药性产生的主要方法,小剂量减少用药次数，避免持续作用8小时无硝酸酯间期（Nitrate-free interval)口服：偏时性服用，长效制剂静脉：避免24小时持续用（危重例外）贴膜：贴用16h/天口含、喷雾：正常使用,硝酸盐类临床应用进展,硝酸酯和改善生存期的临床研究,心梗后病人长期应用(不能得出硝酸酯
11、不能改善预后的结论) ISIS-4 未能证明5-单硝对预后有影响 GISSI-3 未能证明GTN对预后有影响 讨论 非双盲研究，影响了对比结果（GISSI-3,ISIS-4)缺血症状患者不可能作长期安慰剂对照研究长期预后的临床试验中硝酸酯的耐药性问题,占总事件的百分比,心源性猝死,W,e,0,2,4,6,8,时间 (小时),暂时缺血,非致命性心肌梗塞,危重心脏病发作的时间分布,Mulcahy D et al. Lancet 1988: 755-759,硝酸盐类临床应用进展,硝酸酯静脉给药的优点,避免肝脏首过代谢效应 迅速达到治疗量的血药浓度 易于维持恒定的血浆药物水平 输注停止后作用在短时间内
12、消失,硝酸盐类临床应用进展,ISDN iv 用于不稳定性心绞痛,目的:确定ISDN 在不稳定性心绞痛急症治疗的最佳给药途径和剂量 试验设计:,72例 有典型ST段压低的不 稳定性心绞痛病人,A组(n=38) Iv-bolus(1mg ISDN 每三分钟一次),B组(n=34) 舌下气雾(5mg ISDN 每10分钟一次),连续监测血压，ECG，胸痛分数，下一个ISDN 剂量仅 在合适的情况下才可给予,Cotter G etal(1998) Am J Emerg. Medicine 16,219-224,初始治疗,硝酸盐类临床应用进展,ISDN iv 用于不稳定性心绞痛 -最佳给药途径和剂量,试
13、验设计: ISDN 连续治疗直至 病人疼痛缓解 或 平均动脉压下降5-20% 或 收缩压100mmHg 初始治疗后,所有病人均静脉点滴ISDN,硝酸盐类临床应用进展,临床疗效 - ISDN,Cotter G. et al. Am J Emerg Med 1998; 16(3):219-24,P=0.037,P=0.0004,P=0.004,改善胸痛和ST段的压低,异舒吉用于不稳定心绞痛: 减少心肌缺血发作次数,Isoket -infusion,Distante A et al., Eur Heart J 9: (Suppl. A) 155-164; 1988,Ischaemic episode
14、s,*,*,* p 0.05,0,1,2,3,4,5,6,7,8,Before,During,After,硝酸盐类临床应用进展,ISDN iv 用于不稳定性心绞痛 -最佳的给药途径和剂量,结论 异舒吉大剂量,弹丸式静脉注射对不稳定性心绞痛是安全有效的: 最佳的血压下降 明显的胸痛缓解 显著的ST 段压低改善 无低血压危险 对不稳定性心绞痛有最佳的心肌缺血控制 方便及安全操作,对移动急救车亦如此,硝酸盐类临床应用进展,ISDN iv 用于不稳定性心绞痛 -与卡托普利合用防止硝酸酯耐药,目的:防止硝酸酯连续治疗导致硝酸酯耐药性和卡托普利,洛沙坦,速尿联合用药 是否可以防止硝酸酯的耐药性?,Cotter G et al (1998):Am J Cardiol 82,1024-1029,硝酸盐类临床应用进展,ISDN iv 用于不稳定性心绞痛 -和卡托普利合用防止硝酸酯耐药性,
