解热镇痛和非甾体抗炎药

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1、,第一章 解热镇痛药和非甾体抗炎药,解热镇痛药和非甾体抗炎药是全球用量最大的药物之一,解热镇痛药以解热、镇痛作用为主,多数兼有抗炎和抗风湿的作用。非甾体抗炎药以抗炎作用为主。多数具有解热、镇痛作用。,解热镇痛药和非甾体抗炎药,作用机制,解热作用,作用于下丘脑体温调节中枢,同时还可抑制前列腺素的合成与释放, 使升高的体温调节降至正常。,使发热病人的体温恢复正常 对正常人体温无明显影响,共同作用,镇痛作用,该类药物的镇痛作用与中枢镇痛药吗啡类不同,其作用部位在外周,它仅对头痛、牙痛、肌肉痛、关节痛和神经痛等慢性钝痛有较好作用,而对创伤性剧痛和内脏平滑肌痉挛引起的绞痛无效,这类药物一般也不易出现吗啡

2、类药物的所引起的耐受性和成瘾性。,抗炎作用,大多数有抗炎作用,除乙酰苯胺类药物外。 对风湿病、通风能减轻其疼痛症状。 不能根治,不能阻止疾病发展。,解热镇痛药的分类,1.1 水杨酸类解热镇痛药,发展史,植物来源的水杨酸是人类最早使用的药物之一。早在15世纪就有记载咀嚼柳树皮可以减轻疼痛。1838年,人们从植物中提取得到水杨酸,1860年Kolbe首次用苯酚钠和二氧化碳成功地合成得到水杨酸,从而开辟了一条大量且廉价合成水杨酸的途径。,解热镇痛药,水杨酸钠,阿司匹林,水杨酸类解热镇痛药的代表药物,结构和命名,2(乙酰氧基)苯甲酸,2-(acetyloxy)benzoic acid,1,2,理化性质

3、,本品为白色结晶或结晶性粉末,无臭或微带醋酸臭,味微酸;易溶于乙醇,可溶于氯仿和乙醚,微溶于水。 本品遇湿、酸、碱、受热及微量金属离子催化易水解成水杨酸和乙酸;前者在空气中见光或遇氧气可自动氧化生成醌型化合物,由淡黄色、红棕色最后变成黑色,故本品应密封、防潮、避光保存。,aspirin的水溶液加热放冷后,与三氯化铁溶液反应,呈紫堇色。,此法可区别阿司匹林和水杨酸。(水杨酸与三氯化铁溶液反应,即呈紫堇色),临床应用,具有较强的解热、镇痛和消炎抗风湿作用。,临床上用于:感冒发烧;头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛和痛经等;是风湿热及活动型风湿性关节炎的首选药物。有抑制血小板聚集作用,可预防和治疗血栓形成和

4、心肌梗死;有促进尿酸排泄作用,可用于治疗痛风。,大剂量(0.3g)时,抑制血管壁内 环氧酶的活性 PGI2, PGI2是TXA2 的生理性对抗物,PGI2可促进凝血和血栓形成。,小剂量(4080mg)阿司匹林可最大限度的抑制血小板聚集。抑制环氧酶 PG合成,TXA2 TXA2 (血栓素A2)是强大的血小板释放及聚集的诱导剂 抗血小板聚集。,1.胃肠道反应 恶心、呕吐、加重诱发溃疡1)酸性较强直接刺激胃粘膜引起;2)长期使用引起胃粘膜损伤诱发和 加重溃疡 溃疡者禁用。2.凝血障碍 有出血倾向、肝功能障碍、血友病、低凝血酶原血症、VK缺乏者禁用。3.过敏反应 偶见皮疹、荨麻疹、血管神经性水肿、过敏

5、性休克,不良反应,“阿斯匹林哮喘” 某些哮喘患者服 用后可产生。原因与抑制PG合成有关。 花生四烯酸有二条代谢途径:一是通过 环氧酶合成PG,另一是通过脂氧化酶生 成白三烯,具有收缩支气管平滑肌的作 用,当PG时,内源性支气管收缩物质 占优势哮喘。,4.水杨酸反应 剂量过大(5g/日)出现,有头痛、旋晕、恶心、呕吐、耳鸣、听力障碍,是中毒的表现,严重者有过度换气、酸碱平衡障碍、高热、精神错乱,应立即停药。5.瑞夷(Reye)综合征 在有病毒感 染发热的小儿或青年服用易发生,表现 为惊厥、呕吐、谵妄及昏迷等,少见但可致 死。,1.2 乙酰苯胺类解热镇痛药,发展史,苯胺,乙酰苯胺 (1886),俗

6、称“退热冰”。但后来发现其毒性太大,特别是高剂量,可导致出现高铁血红蛋白和黄疸,故在临床上已不用。,解热镇痛药,非那西丁 (1887),它对头痛、发热、风湿痛、神经痛及痛经等效果显著,曾广泛用于临床。但后来发现对肾有持续性的毒性并可导致胃癌及对视网膜产生毒性,而被各国陆续废弃使用。,对乙酰氨基酚 (1948),是非那西丁的体内代谢产物。它的解热镇痛作用优良,其毒性小。,解热镇痛药,代表药物,解热镇痛药,结构和命名,N-(4-羟基苯基)乙酰胺,N-(4-hydroxyphenyl)acetamide,解热镇痛药,理化性质,本品为白色结晶或结晶性粉末,无臭,味微苦;易溶于热水或乙醇,略溶于水。,室

7、温下在干燥空气中很稳定,暴露在潮湿环境中会发生水解,生成对氨基酚,毒性较大,进一步氧化成醌亚胺类化合物,颜色由黄色、红棕色变成暗棕色,故应避光保存。,本品遇酸、碱会加速水解,水解产物为对氨基酚。,鉴别反应,1、paracetamol水溶液+三氯化铁,蓝紫色,1.3 吡唑酮类解热镇痛药,发展史,氨替比林 (1884),氨基比林,安乃近,在安替比林分子中引入次甲磺酸钠基得到。其解热镇痛作用显著而迅速,可制成水溶性制剂如注射剂、滴鼻剂等,后因发现使用中仍可引起粒细胞减少,且对造血系统毒性较大,目前在不少国家已停用。,新合成5-吡唑酮类化合物,如异丙基安替比林、烟酰胺基安替比林,解热镇痛作用较好,且毒

8、性小,常在解热镇痛药复方制剂中配伍使用。,第二节 非甾体抗炎药nonsteroidal anti-inflammatory agents,非甾体抗炎药的分类,芳基丙酸类:布洛芬、萘普生,5,吡唑酮类:羟布宗,1,2,邻氨基苯甲酸类:甲芬那酸,3,苯乙酸类:双氯芬酸钠,4,6,1,2-苯并噻嗪类:吡罗昔康,吲哚乙酸类:吲哚美辛,在5-吡唑酮的吡唑烷环上引入一个酮基可形成3,5-吡唑烷二酮,抗炎作用明显增高。,1949年瑞士科学家合成了具有吡唑烷二酮结构的药物保泰松,其抗炎作用强,但解热镇痛作用弱,被视为治疗关节炎的一大突破,但长期用药会对肝、肾及造血系统有不良反应,应用日益减少。,1961年其代

9、谢产物羟布宗和Y-酮保泰松问世。,2.1 吡唑酮类非甾体抗炎药,代表药物,结构和命名,4-butyl-1-(4-hydroxyphenyl)-2-phenyl-3,5-pyrazolidinedione,4-丁基-1-(4-羟基苯基)-2-苯基-3,5-吡唑烷二酮,1,2,3,4,5,2.2 邻氨基苯甲酸类非甾体抗炎药,生物电子等排原理,水杨酸,甲芬那酸,代表药物,临床应用,用于风湿性和类风湿性关节炎,这类药物抗炎镇痛作用较强,但毒副作用较大。,2.3 吲哚乙酸类非甾体抗炎药,结构和命名,1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基- 2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸,1-(4-chlorobenzoyl

10、)-5-methoxy-2-methyl-1H-indole-3-acetic acid,理化性质,1、酸性,2、水解反应,5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸,对氯苯甲酸,5-甲氧基-2,3-二甲基-1H-吲哚,所得到水解产物均可以被氧化成有色物质。,CH3,3、鉴别反应,A、indomethacin的NaOH溶液+重铬酸钾+硫酸,紫色,B、indomethacin + 亚硝酸钠 + HCl,绿色,黄色,临床应用,indomethacin是一个强力的镇痛消炎药,临床上用于治疗风湿性和类风湿性关节炎、强直性脊椎炎、骨关节炎。也可用于治疗急性痛风和炎症发热。,2.4 芳基丙酸类非甾体抗炎药

11、,4-异丁基苯乙酸,布 洛 芬,是这类药物中首先应用于临床的,但大剂量服用可使谷草转氨酶增高。,抗炎作用,毒性,代表药物,又名异丁苯丙酸,-methyl-4-(2-methylpropyl)benzeneacetic acid,结构与命名,2-(4-异丁基苯基)丙酸,布洛芬(ibuprofen ),-甲基-4-(2-甲基丙基)苯乙酸,2,1,3,理化性质,含有羧基,显酸性。可溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液。,本品口服后很快吸收,消炎、镇痛和解热作用均大于阿司匹林,胃肠道副作用小,临床上广泛用于类风湿性关节炎、神经炎、咽喉炎及支气管炎等,并可缓解术后疼痛、压痛、软组织疼痛等。,萘普生(naproxen

12、),结构与命名,(S)-6-methoxy-methyl-2-naphthaleneacetic acid,()-甲基-6-甲氧基-2-萘乙酸,2,1,3,4,5,6,7,8,临床应用,本品适用于治疗风湿性及类风湿性关节炎、强直性脊椎炎等。,本品光照可缓慢变色,需避光保存。,双氯芬酸钠(diclofenac sodium),结构与命名,2-(2,6-二氯苯基)氨基苯乙酸钠,sodium 2-(2,6-dichlorophenyl)aminobenzeneacetic acid,2.5 苯乙酸类非甾体抗炎药,本品是第三代非甾体抗炎药。临床用于各类类风湿性关节炎、神经炎、术后疼痛及各种原因引起的发

13、热。其解热镇痛作用强于吲哚美辛和阿司匹林。口服吸收迅速,2h可达血药浓度峰值,排泄快,长期服用无积蓄作用,个体差异小,副作用小。,吡罗昔康(piroxicam),结构与命名,又名炎痛喜康,是长效抗风湿药。,2-甲基-4-羟基-N-(2-吡啶基)-2H-1,2-苯并噻嗪 -3-甲酰胺-1,1-二氧化物,4-hydroxy-2-methyl-N-(2-pyridinyl)-2H-1,2- benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide,2.6 1,2-苯并噻嗪类非甾体消炎药,理化性质,1、酸性; 2、piroxicam的氯仿溶液与三氯化铁反应,显玫瑰红色,临床应用及

14、特点,是1,2-苯并噻嗪类药物中第一个在临床上使用的长效抗风湿药;具有疗效显著、作用持久、耐受性好、不良反应少等特点。,解热镇痛药的分类,解热镇痛药,炎症的发生相当复杂,一般认为是当细胞膜受到某种炎性刺激时,导致细胞膜功能紊乱,磷酸脂酶A2(PLA2)被激活,催化水解细胞内膜磷脂上的花生四烯酸(AA)部分转化成为游离状态的AA,释放出的AA经过环氧化酶(COX)和脂氧化酶(LOX)两条途径进行代谢。产出大量的前列腺素(PGS)和白三烯(LTs)等炎症介质,从而导致炎症的发生。,phospholipids,PLA2,Arachidonic Acid,LOX,COX,PGs,LTs,炎症的发生与抗

15、炎药的作用机制,AA(花生四烯酸)经两条途径代谢,目前使用的解热镇痛药和非甾体抗炎药都是通过抑制COX和LOX两种酶,阻断PGs和LTs的合成,从而达到解热、镇痛和抗炎的作用。,(解热镇痛药和非甾体抗炎药作用机制),第三节 抗痛风药物, 痛风是由于体内嘌呤代谢紊乱或尿酸排泄减少而引起的一种疾病。, 主要表现为血中尿酸过多,反复发作性关节炎及肾脏损害等。,当尿酸盐浓度超过其饱和溶解度时便可沉积于关节、滑囊、软骨、肾脏、结缔组织中,刺激组织引起痛风性关节炎、痛风性肾病和肾尿酸盐结石等。,痛风病因,原发性 遗传因素:多基因,方式多样,10%-25% 环境因素:肥胖、高血压、血脂异常等。继发性 药物:

16、利尿剂 食物:高嘌呤食物 其他:剧烈运动、酗酒等。,临床抗痛风药分类,(1)用药物控制尿酸盐对关节造成的炎症,如秋水仙碱 。,(2)增加尿酸排泄速率的药物,如丙磺舒。,(3)通过抑制黄嘌呤氧化酶来抑制尿酸生成的药物,如別嘌醇。,秋水仙碱 ( Colchicine),秋水仙碱为淡黄色结晶性粉末。遇光颜色变深,需避光密闭保存。,典型药物,临床应用,丙磺舒 ( Probenecid ),化学名: 对(二丙氨基)磺酰基苯甲酸,CH3,CH3,别嘌醇 ( Allopourinol ),化学名: 1H-吡唑并3,4-d嘧啶-4醇,临床应用,别嘌醇是唯一在临床上应用的黄嘌呤氧化酶抑制剂。使黄嘌呤和次黄嘌呤不能利用该酶转化为尿酸,使血中尿酸的浓度降低。,小 结,掌握解热镇痛药非甾体抗炎药的作用机理。 掌握药物阿司匹林、扑热息痛、布洛芬、吡罗昔康,熟悉安乃近、萘普生、双氯芬酸钠的临床应用。 熟悉抗痛风药的作用机制及秋水仙碱、丙磺舒、别嘌醇的临床应用 。,

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