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1、第一章：免疫球蛋白第一章：免疫球蛋白 本章要点本章要点： 1. Ig 的基本结构，功能和水解片段 2. Ig 多样性形成的机制 3. 小分子抗体的特点 4. 单克隆抗体、基因工程抗体、嵌合抗体、改型抗体，CDR、ADCC 等概念 一、一、Ig 的基本结构、功能和水解片段的基本结构、功能和水解片段 (一一) 基本结构基本结构 1、组成：由一对较长的和一对较短的多肽链组成、组成：由一对较长的和一对较短的多肽链组成 四条多肽链长链：重链（Heavy Chain， H 链） ，450-550aa，55-57KD 短链：轻链（Light Chain， L 链） ，214aa，24KD 二硫键：H 链和
2、L 链之间，两条 H 链之间，由二硫键连接，呈 Y 型 2、命名、命名 H 链：链：分五类 、 、 、 、 链，IgD 、IgM、 IgG、 IgE、 IgA L 链：链：分两型， 型和 型 3、分区、分区 N 端：端：aa 序列变化（序列变化（110 个残基）个残基） ，C 端端 ：则相对稳定：则相对稳定 可变区（Variable region， V 区）近 N 端：V 区= 1/2 L 链+ 1/4（1/5）H 链 恒定区（Constant region， C 区） 近 C 端：C 区= 1/2 L 链+ 3/4（4/5）H 链 铰链区位于 CH1 和 CH2 之间，富含脯 aa，富有弹性
3、，可自由折叠意义：能使 V 区与不同距离的抗原结合、补体结合位点易于暴露,IgM 和和 IgE 无铰链区高变区（高变区（hypervariable regio，HVR）：）：可变区中某些区域的 aa 组成和排列特别易变化或具更高的变易性 CDR（互补决定区）：（互补决定区）：Ig 的抗原结合部位和抗原表位互补结合部位，决定抗体的特异性 多克隆抗体：多克隆抗体：由含多种抗原表位的抗原刺激机体产生的免疫血清，含多种抗体的混合物，称多克隆抗体 （二）（二） 功能功能 1、Ig 功能区功能区L 链：链： VL 、 CL H 链：链：IgG、IgA、IgD： VH、CH1、CH2、CH3IgM、IgE：
4、VH、CH1、CH2、CH3、CH4 2、功能区的作用、功能区的作用 VL、VH： 抗原结合部位 HVR（CDR）与抗原表位结合 CH1、CL：遗传标志所在 IgG- CH2：补体结合位点，通过胎盘部位 CH3：与各种组织表面 IgG Fc 受体 （FcR）结合部位 IgM：CH3 ：补体结合位点 IgE：CH2、CH3 ：与肥大细胞、嗜碱性 粒细胞的（ IgEFc 受体 FcR）结合部位Ig 的其他片段的其他片段 ： J 链链 （Joining Chain）：）：连接两个或两个以上 Ig 单体作用。 SIgA：二聚体 IgM：五聚体 分泌片分泌片 SP（Secretory Piece）：）：
5、是 SIgA 上 的一个辅助成分上皮细胞合成，分泌到黏膜细胞表面 作用：具抵抗外分比液中蛋白水解酶的降解作用，稳定 SIgA 的作用。 （三）水解片段（三）水解片段 木瓜蛋白酶IgG 2Fab 段 + Fc 段（ 抗原结合片段） （可结晶片段）胃蛋白酶IgG F（ab）2 段 + pFc段（ 抗原结合片段） 碎片意义：意义：F（ab）2 段保持了与抗原结合的生物学活性，又减少了 Fc 段的生物学活性。可应用于生物制品研究，如精 致抗毒素等二、二、Ig 多样性形成的机制多样性形成的机制 1、组合造成的多样性、组合造成的多样性 众多的 V 区基因片段的组合和轻重链的组合， 众多的 V、D、J 基因
6、中，重排时每个片段只能取一个， 就存在多种 组合。 Eg.VH： 51 个基因片段，编码 CDR1、CDR2 部分的 aa DH： 30 个基因片段，编码 CDR3 中的大部分 aa JH：6 个基因片段，编码其余的 CDR3 部分的 aa 和第四个骨架区 VH 链：51 x 30 x 6 = 9180 种2、连接造成的多样性、连接造成的多样性 CDR3 区位于 V、J 和 V、D、J 片段连接处，两片段之间可插入或丢失数个核苷酸，增加了互补决定区（CDR3）的 多样性 N-氨基酸插入 3、体细胞高频突变造成的多样性、体细胞高频突变造成的多样性 成熟的 B 细胞重排的 V 区基因，往往在抗原的
7、刺激下发生点突变，突变的频率非常高（每次细胞分裂，大约每 1000 个 bp 中就有一对发生突变，而其他体细胞的突变频率为 10-10bp） 称为体细胞高频突变 三、三、免疫球蛋白的生物学特性免疫球蛋白的生物学特性 1、 特异性结合抗原：特异性结合抗原： 与 Ag 的结合具有高度特异性，必须是超变区与抗原的空间构象完全吻合 与抗原结合后，可介导体内的多种生理和病理效应（中和病毒、毒素，介导炎症反应） ，体外可产生凝 集、沉淀现象用于检测等 2、活化补体：、活化补体： IgM，IgG1，IgG2，IgG3-经典途径 凝聚的 IgA，IgG4，IgE -旁路途径 3、 结合结合 Fc 受体：受体：
8、Ig + Ag Ig 的 Fc 段活化 与细胞表面的 Fc 受体结合 介导 I 型超敏反应 调理吞噬作用 发挥 ADCC 作用 4、通过胎盘、通过胎盘：IgG ： 唯一通过胎盘的免疫球蛋白母体的 IgG CH2 滋养层细胞内吞主动外排胎儿体内 吞噬囊泡中有 IgG 的 Fc 受体而无其他 Ig 受体，且 IgG 与 FcR 结合后得以避免被酶水解 四、四、小分子抗体的特点小分子抗体的特点 小分子抗体：小分子抗体： Ig-酶解酶解-提取提取 Fv 片段（片段（VH+VL）或）或 Fab 段：段： 抗原结合特异性不变, 非常适合临床诊断，肿瘤的导向治疗 用噬菌体表达技术表达人抗体片段 人抗体多肽基
9、因（VL，VH）+ 噬菌体（M13/Fd）外衣壳蛋白 III 基因的 N 端融合，转染 E.coli，噬菌 体表面出现抗体多肽 特点：特点： 仅含 V 区结构 ，免疫原性较弱 分子量小，易通过血管壁，可有效克服肿瘤灶组织对抗体的生理阻抗 无 Fc 段，不与非靶细胞的 FcR 结合，易达肿瘤病灶，适合临床诊断，肿瘤的导向治疗 与靶细胞抗原结合力较弱 半衰期短，影响到达肿瘤局部抗体的浓度 五、抗体的异质性五、抗体的异质性抗体分子的多样性 抗原抗原 A/B-机体机体-抗体抗体 A/B（识别不同抗原（识别不同抗原) Ig可变区（可变区（CDR）差异）差异 抗原抗原 A-机体机体-抗体抗体 A（IgM/
10、IgG）：识别同一抗原）：识别同一抗原） Ig恒定区差异恒定区差异 抗体恒定区的异质性Ig 类型 1）类与亚类：）类与亚类：类：类： IgG、 IgM 、IgA、IgD、IgE亚类：亚类：IgA：IgA1、IgA2（ 1、 2）IgG：IgG1IgG4（1、 4）尚未发现尚未发现 IgM，IgD， IgE 有不同亚类有不同亚类 2）型与亚型：）型与亚型：型：型： 和和 ，：=2：1 （人）（人）亚型：亚型：1-4 四个亚型四个亚型 抗体异质性产生因素：外源性Ig 多样性 内源性Ig 血清型 Ig 多样性多样性: a.自然界多种不同的抗原（表位）诱导机体产生多种不同的特异性抗体 b.同一种抗原（
11、表位）诱导机体产生特异性相同、类型不同的抗体 Ig 血清型血清型:Ig 具有双重性：a.与相应抗原发生特异性结合抗体特性b.可诱导机体产生特异性抗体抗原特性 类型：同种型 :（存在同种抗体分子中的抗原表位；同一种属所有个体 Ig 分子共 有的抗原特异性标志；具种属特异性，为种属型标志，存在 IgC 区） 同种异型 ：(同一种属不同个体间的 Ig 分子所具有的不同抗原特异性，因而可在同种异体间诱导 免疫反应;为个体型标志，存在 IgC 区、V 区) 独特型：（同一个体不同抗体形成细胞所产生的 Ig 分子的 V 区的抗原性不同（CDR 序列） 六、免疫球蛋白的生物合成六、免疫球蛋白的生物合成 1.
12、Ig 主要由脾、淋巴结和其他淋巴组织内的桨细胞所产生。重链和轻链分别合成，然后装配。 2.Ig 的合成过程：转录、mRNA 剪切、合成重链和轻链；在粗面内织网装配四肽链；转运、加糖基、分泌胞外。 3.B 细胞在抗原刺激后，最初只合成 IgM，后合成 IgG。 免疫球蛋白类型转换免疫球蛋白类型转换： 指一个 B 细胞克隆在分化过程中 V 区基因不变，而 CH 基因片段不断发生重排，即识别 抗原的特异性不变，但 Ig 分子的类和亚类发生变化。 Ag 机体 B 细胞 ：先 IgM（VDJC） 、IgG （VDJC）V 区：V-D-J 基因不变，识别抗体能力不变C 区：C 转换为 C，从 IgM-Ig
13、G第二章：补体系统第二章：补体系统 本章要点本章要点： 补体、补体系统、MAC 的概念 补体三条激活途径的比较 补体的生物学功能 一、补体系统由补体的固有成分、补体调节蛋白和补体受体（一、补体系统由补体的固有成分、补体调节蛋白和补体受体（CR）组成）组成 1、补体的固有成分、补体的固有成分 补体成分 C1-C9，其中 C1 由 C1q，C1r，C1s 三个亚单位组成 MBL：甘露聚糖结合凝结素 丝氨酸蛋白酶 B 因子：C3 激活剂前体 D 因子：C3 激活剂前体转化酶原 P 因子：备解素 2、补体调节蛋白：、补体调节蛋白：以可溶性或膜结合形式存在 C1 抑制物 I 因子（C3b 灭活因子）：对
14、 C3b 具强大而迅速的灭活作用 H 因子：C3b 灭活因子促进因子 C4bp，C8bp 3、补体受体（、补体受体（CR）：）：介导补体活性片段或调节蛋白生物学效应(CR1-CR5) CR1 (CD35)：C3b 受体，结合 C3b，C4b抑制补体活化 促进吞噬、清除免疫复合物 -CR2 (CD21) ：C3d 受体，结合 C3d，C3dg，EBV 调节 B 细胞功能 介导 EBV 感染CR2 缺陷小鼠 B 细胞数量减少 -CR3 (CD11b/CD18)：整合素 2 亚家族成员 二、补体的理化性质二、补体的理化性质 1、对热不稳定，60 30 分钟灭活 2、具酶活性（除外 C1q） ，但均以
15、无活性的形式存在体液中 3、C1q 带有与抗体结合的位点 4、含量相对稳定，约占血清总球蛋白的 10%，C3 含量最高，病理状态时可升高或降低。三、补体系统的激活特点三、补体系统的激活特点 1、补体的激活过程，相继依次激活的连锁反应、补体的激活过程，相继依次激活的连锁反应活化的成分以：C3b ，C1 ，B，D 表示，灭活的成分则用： i 表示， i C3b 表示。 2、 激活过程是补体成分被消耗，裂解过程，产生一大一小两片段激活过程是补体成分被消耗，裂解过程，产生一大一小两片段, 分别以分别以 b，a 来表示来表示裂解C3C3b + C3a 3、 激活可在液相或固相上进行，其片段复合物并非固定 在细胞膜上的某一点，而是向前滚动，越移越大，类 似滚雪球 4、 系统中调控因子起控制激活作用，使之维持
