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1、目 录,一、与【HPV】相关的基础知识 二、保妇康栓 治疗HPV感染的 基础及临床研究,1,一、与【HPV】相关的基础知识,HPV基础知识 HPV检测方法及临床应用 HPV感染的途径及防治,2,HPV 病毒特性,小环状双链DNA 病毒,在自然界中稳定性好，呈裸核休眠状态存在（即便在没有宿主的寒冷的条件下也能独立存活数个月）,45nm-55nm，表面密布壳微粒，无包膜的核衣壳结构， 88%是病毒蛋白（包括L1主要衣壳蛋白），内为DNA,3,HPV病毒特性,嗜上皮性 在细胞内存在方式： 游离状态，融合状态 依靠宿主细胞进行复制、 转录和翻译 不存在于血液、唾液,4,HPV可能的传播途径,性行为途径
2、,非性行为途径,生殖器接触 性交 生殖器-生殖器 手生殖器 口生殖器,生殖器之外 污染物 (?) 内衣 外科手套 组织切片,垂直感染 母亲,新生儿,呼吸道 乳突瘤,5,HPV类型,已知的HPV型别有150多种，分为高危型（HR）和低危型（LR） HR HPVs 16 18 26 31 33 35 39 45 51 52 53 56 58 59 66 68 73 82 低度子宫颈病变、高度子宫颈病变、子宫颈癌 LR HPVs 6 11 40 42 43 44 54 61 70 72 81 CP6108良性的低度子宫颈改变、尖锐湿疣 (生殖器疣）低危型HPV感染平均持续时间是 4.8个月 高危型H
3、PV感染平均持续时间是 8个月,6,HPV类型,皮肤低危型：包括HPV-1、2、3、4、7、10、12、15等与寻常疣、扁平疣、跖疣等相关 皮肤高危型：HPV-5、8、14、17、20、36、38与疣状表皮发育不良有关，其他可能与之感染有关的恶性肿瘤包括：外阴癌、阴茎癌、肛门癌、前列腺癌、膀胱癌 黏膜低危型：如HPV-6、11、13、32、34、40、42、43、44、53、54等与生殖器感染、肛门、口咽部、食道黏膜相关 黏膜高危型：HPV-16、18、30、31、33、35、39与宫颈癌、直肠癌、口腔癌、扁桃体癌等,7,L1: 主要衣壳蛋白，是疫苗的主要成分,L2: 次要衣壳蛋白，是市售抗体
4、的主要识别位点,E4：结合并破坏细胞角蛋白网，形成挖空细胞的外观,E2：负性调节E6和E7，维持凋亡和细胞周期的调控。 通常在病毒发生整合（病毒整合时会破坏E2基因的结构）时失活,HPV 的主要致癌基因E6 通过抑制 p53而阻断凋亡E7 通过抑制pRB使细胞周期失控,HPV结构,8,HPV致病机制,抑制p53和Rb（抑癌基因）的表达,E2 基因的断裂缺失使E6和E7基因大量表达,持续感染高危型HPV,细胞周期调控紊乱，宫颈癌变发生,致癌性HPV易感染宫颈管移行带上皮,HPV DNA基因整合到宿主细胞,HPV侵染特点,攻击和感染的靶细胞主要是具有高度增殖能力的黏膜上皮细胞，即基底层细胞，具有高
5、度组织特异性（如：生殖道黏膜）。 基底层细胞常覆有多层细胞的保护屏障。机械性或炎性造成该屏障受损时，HPV才有机会进入基底层，感染基底层细胞。 宫颈鳞、柱上皮连接处极易损伤，故容易感染HPV；同时此处（转化区）是储备细胞集中的区域，细胞的修复、增生及转化等也更为活跃。 近来的一些研究显示，在直肠肛门、咽喉，食管等黏膜肿瘤中也发现了HPV的踪迹（约30%）。 HPV很可能还是其他粘膜肿瘤的诱因之一。,10,HPV 病毒进入体内的方式（microtrauma),恶性HPV感染,良性HPV感染,11,角质层 （28天)透明层颗粒层 （14天）棘细胞层 （14-42天)基底层 （13-19天）真 皮,
6、HPV在宿主细胞内的生命周期（约84天）,当被感染细胞进入分化末期，L1/L2外壳蛋白表达，新病毒随着死亡细胞脱落释放。,E6/E7表达，增进细胞分裂。HPV病毒DNA随着细胞的分裂和分化逐步上移。,随着细胞分化，E1/E2/E4/E5蛋白表达，E1/E2/E4涉及病毒基因组复制，E5编码转化蛋白。,-,12,基因转录,HPV病毒侵染宿主细胞的过程（一）,A.病毒结合至基底膜上的硫酸乙酰肝素蛋白多糖受体 B.暴露L2易感位点，被前体蛋白转化酶（弗林蛋白酶或PC5/6）消化 C.之后L1的未暴露区与基底细胞膜的一个未知的第二受体结合,13,HPV病毒侵染宿主细胞的过程（二）,病毒通过胞吞作用进入
7、基底细胞，24小时后病毒DNA进入宿主细胞核开始复制，然后随着基底细胞的分化成熟向表层移动。细胞内病毒衣壳蛋白表达并包装病毒DNA形成完整的病毒颗粒，修饰后可释放到上皮表面，继续传播。,14,HPV 病毒与宿主DNA的关系,15,染色体外的HPV DNA,HPV DNA与宿主 染色体结合,宿主染色体,整合的HPV基因,HPV E6/E7的 过度表达,恶性肿瘤,良性疣,干扰细胞 正常功能,1）感染早期：活动性感染2）感染中期：3）长期感染,HPV感染宫颈的临床时期和基因组存在方式,16,整合状态：没有完整的病毒DNA 存在, 于E1 /E2区病毒DNA断裂或丢失, 形成线状双链DNA, 与宿主细
8、胞基因组发生整合，也就是潜伏性感染。,混合态：游离和整合的病毒同时存在，即活动性感染和潜伏性感染同时发生。,游离态：细胞中可出现多拷贝数完整的封闭环状病毒DNA, 与宿主基因组各自独立存在，呈游离状态。,HPV感染状态的临床意义,活动性感染（Active Infection）：病毒感染宿主细胞后，在宿主细胞核内完成病毒的复制、表达、包装、释放等全部遗传过程，诱发临床症状，主要通过性生活继续传染。 潜伏性感染（Latent Infection）：不形成完整病毒颗粒，不表现临床症状，病毒DNA整合到宿主细胞基因组DNA上，由于其不断刺激、干扰细胞基因组的正常性质和功能，又不受细胞基因组调控系统的调
9、控，最终导致宿主细胞基因组发生癌变。,持续感染,宫颈组织受伤 机体免疫抑制,活动性感染,潜伏性感染,17,HPV持续感染,持续的高危型HPV感染被认为 是导致宫颈癌的最重要因素。 如果HPV感染持续存在2年或以上，称为HPV持续感染。 近年国内外临床研究中，一般将连续 2次检测（间隔 6个月HPV阳性视为持续性感染 。 宫颈癌发病率高的国家HPV持续感染的发生率约为10-20%。 在宫颈癌发病率低的国家HPV持续感染的发生率仅为5-10% 如果能早发现、早治疗HPV持续感染及癌前病变， 可以预防和根治宫颈癌。,18,一过性感染,HPV 感染,持续性感染,低度病变 CIN1,高度病变 CIN2/
10、3,浸润癌,1年,2年以上,2-5 年,4-5年,9-10年,HPV感染的临床结局,世界范围内，每年有6.3亿的HPV个体感染者，平均感染期限为8个月,80%的感染在一年之内被清除 ,而呈持续感染达两年以上的病例仅有9%,19,HPV感染的致癌机制,“潜伏性感染”是高危型HPV病毒刺激和干扰宿主细胞基因组（DNA）正常功能和特性，最终引发癌症的主因。,病毒DNA整合到宿主细胞基因组,E2基因缺失,E6基因表达 E7基因表达,X抑癌基因p53， PDZ等 X抑癌基因pRb，最新研究显示，E7还影响宿主细胞周期调控基因p130,结合,癌变,20,HPV致癌的机理模式,HPV为种子，免疫因素及辅助致
11、癌剂为营养，子宫颈移行带为土壤,21,分型： 不同的HPV亚型致癌率和致癌性不同,HPV16：宫颈鳞状上皮细胞癌中占51% HPV18：宫颈腺癌中占56%，宫颈腺鳞癌中占39%,HPV感染与宫颈癌发生关键因素,分型： 同一高危亚型的持续感染危险系数更高,HPV检测方法,1.肉眼观察：单纯肉眼观察，醋酸试验/碘试验肉眼观察（VIA/VILI），阴道镜检查 2.细胞学检查 ：液基细胞学，传统细胞学（巴氏涂片） 3.组织学检查：显微镜下病理检查 4.聚合酶链反应（PCR）技术：通用引物PCR（GP PCR）反转录PCR（RT PCR）；实时荧光定量PCR（FQ PCR） 5.核酸杂交检测技术:斑点印
12、迹,原位杂交,核酸印迹原位杂交,杂交捕获法 6.基因芯片技术： 7.免疫组织化学法：HPV抗原的检测 8.血清学检测：HPV抗体的检测 9.分子生物学标记检测:p16等,23,HPV检测方法,FDA 批准的HPV-DNA方法： 1、HC2 HPV DNA检测（13种亚型） 1999年 2、Cervista HPV DNA 检测（14种亚型、3个组型） 2009年 3、Cobas HPV DNA检测（HPV16,HPV18,及12种其他高危亚型） 2011年FDA 批准的HPV-RNA方法：E6/E7 mRNA检测 2011年,24,HPV检测方法,CFDA批准的HPV-DNA方法：凯普达安港龙
13、上海透景 CFDA 批准的HPV-RNA方法：科迪亚,25,HPV检测的临床应用,HPV检测作为宫颈癌筛查的手段 HPV分型检测作为阴道镜检查的适应证 HPV检测作为细胞学诊断结果为轻度病变妇女的分层处理 HPV检测作为宫颈疾病治疗后的追踪手段 HPV分型检测有助于指导疫苗的使用,26,HPV感染是否干预的争议,HPV(-),HPV(+),持续性感染,CIN1,浸润性癌变,CIN2/3,随访观察？ 物理方法？ 药物治疗？,HPV感染,80%（1year）91%（2years）,Over 2 year,2-5 years,4-5 years,9-10 years,HPV疫苗,物理治疗（冷冻、激光
14、、电凝、LEEP、冷刀锥切或全子宫切除等）,27,HPV感染干预时机的争议,发现HPV感染只观察？首次检出HPV+者，是活动性的？是持续性的？早查、早干预，及时清除HPV病毒？ 病毒感染初期（活动性感染）是带有外壳的完整病毒，病毒DNA不整 合到宿主细胞DNA中，此时容易被识别，是清除HPV病毒感染的最佳阶段。 病毒持续感染（潜伏性感染）阶段，病毒DNA可能已经整合到宿主细胞DNA中，此时不容易被识别，由于存在免疫逃逸等，此时清 除病毒比较困难；如果一旦发展为宫颈病变，治疗成本和对女性的损害会明显增加。,28,HPV感染干预时机的争议,高危HPV持续感染阶段处理HPV感染可以是短暂感染，也可以
15、是持续感染。大多数患者是短暂感染，主要导致低级别病变。高危HPV平均感染期限为8个月，80%的感染在一年之内被清除，而呈持续感染达2年以上的病例仅有9%。高危HPV持续感染可导致CIN的持续存在和复发，是癌症形成的最重要的危险因素。宫颈癌不一定遵循HPVI-CIN I-CIN-CIN-浸润性宫颈癌的渐进模式，宫颈病变可能停止在某一阶段，也可能直接发展为浸润癌。在人群研究中，与HPV持续时间短者相比，高危型HPV持续时间超过2年者发展为高级别宫颈病变的可能性要高813倍。,29,HPV感染干预时机的争议,宫颈癌前病变（CIN2/3）阶段处理 多数宫颈癌一般遵循：HPV感染-CIN I-CIN-C
16、IN-浸润性宫颈癌的渐进模式。 CIN和CIN才是真正意义上的宫颈癌的癌前病变。从HPV感染到癌前病变，一般需要1-2年； 从癌前病变到最终形成浸润性癌一般需要10-15年。 但并非所有持续性感染都会发展为CIN 2和CIN 3， 而且只有少数癌前病变最终发展为癌。,30,HPV感染的处理,1.宣讲相关知识，调动患者免疫功能 2.用避孕套控制HPV在性伴间传播是有效和必要的 3.增强生殖道局部免疫力，可加速对HPV的清除,31,调动全身免疫功能,适度劳逸：适度劳逸是健康之母，人体生物钟正常运转是健康保证，而生物钟“错点”便是亚健康的开始。 心理健康：向患者宣讲HPV知识，将“HPV是性病，也就是癌症”的思想转变为“是宫颈免疫低下的一种提示”，保持好的身体状态，及早将HPV病毒消除。,
