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1、SC治疗分子生物学效应,大脑正中矢断面解剖示意图,大脑内的多巴胺通路,抗精神病药物的作用部位,中脑-边缘系统（DA介导通路） D2亢进 阳性症状；中脑-额叶背外侧部 （DA） D1低下 阴性症状；中脑-额叶背内侧部 （DA） D1低下 抑郁症状；还与5HT1A相关。黑质-纹状体 （DA N元） D2阻断 EPS;下丘-结节漏斗部 （DA) D2阻断 高PRL。,第一代APD（传统）仅阻断D2，仅改善阳性症状：代表药物：氯氮平、奋乃静、氟哌啶醇 高价（奋乃静） 阻断D2强 PRL EPS ; 量低，抗H1，M1，1 弱。 低价（氯丙嗪） 阻断D2弱 PRL EPS ； 量大，抗H1，M1，1 强
2、。 治疗窗： D2阻断 60%80% 治疗效应； 超过 80% EPS。 安坦使DA/Ach达到新平衡，因此可缓解EPS。,第二代APD（非传统APD，SGAS)机理：具有强抗5HT2A,中度阻断D2（第一、二代APD的区别），还具有抗M1，H1，2效应。代表药物：利培酮、氯氮平、奥氮平、齐拉西酮、喹硫平、阿立哌唑。,1、阻断D2：中脑边缘系统 抗阳性症状；2、阻断5HT2A（DA神经元突触前膜上5HT2A) 后膜DA反 前额D1 改善认知、阴性症状、抑郁；馈性释放 黑质纹状体 抵消D2阻断 EPS,TD发生率 ；结节漏斗部 抵消D2阻断 PRL发生率 。因此，第二代APD(SGAS)的EPS
3、、PRL不明显。,3、阻断2：肾上腺神经元，DA神经元前膜上均有5HT2A、2受体。阻断2、5HT2A 单胺类释放 改善抑郁、SC附 带症状；因此： 利培酮通过抗D2、5HT2A、2三种途径治疗难治 性SC； 氯氮平通过抗D2、5HT2A、2、抗M1，拟G/u五 种途径治疗难治性SC。 奥氮平通过抗D2、5HT2A、2、拟G/u四种途径 治疗难治性SC。, 在难治性SC的疗效确切性方面从理论上讲 氯氮平奥氮平利培酮，但从副作用考虑不妨先用利培酮。临床上对氯氮平无效的SC，换用奥氮平后（20mg60mg/天）大部分症状均有改善。,阻断受体强度：抗2：利培酮氯氮平奥氮平氯丙嗪氟奋乃静喹硫平氟哌啶醇
4、；抗5HT2A：齐拉西酮利培酮阿立哌唑奥氮平氯氮平喹硫平；抗D2 ： 氟奋乃静利培酮氟哌啶醇奥氮平氯丙嗪喹硫平 氯氮平 阿立哌唑占据D2最强，但属于部分激动剂。,自上表可看出：1、奥氮平抗5HT2A、2利培酮，而抑郁的复发率方面，使用利培酮的患者复发率是使用奥氮平患者的8倍。这可能是由于奥氮平的治疗量比利培酮大的缘故。奥氮平5mg/天即能阻断5HT2A 100%，但阻断D2 60%80%则需要120mg/天。 2、利培酮阻断D2喹硫平，但EPS发生率反而DopA缺乏。,边缘系统D2亢进 部分阻断D2 治疗阳性症状；2、阿立哌唑 黑质纹状体 部分激动,抵消D2阻断 EPS轻；下丘结节漏斗 部分激
5、动,抵消D2阻断 PRL低平3、激动5HT神经元突触前膜上5HT1A 抑制后膜5HT释放 强化5HT2A阻断 增加DA释放 前额 改善阴性症状，比第 二代APD更突出。,单用或联用利培酮，治疗利培酮引起的体重增加、闭经、高PRL，利培酮合用阿立哌唑2周，PRL ,性功能 ；治疗SC顽固阴性症状、顽固抑郁，因此称D2、5HT1A部分激动剂，5HT2A拮抗剂；又称5HT-DA系统稳定剂。1025mg/天，对躯体、心理维度，社会功能维度较优。对注意障碍、多动障碍与哌唑甲酯相当。对行为障碍为优。对SC，除控制精神症状，改善认知，不影响运动功能，改善淡漠、兴趣外，还对阴性症状，抑郁焦虑、认知障碍都有较明
6、显疗效，优于氯氮平。目前唯一DA部分激动剂，30mg/天，对SC认知障碍上与奥氮平相当，对语言记忆优于奥氮平。使用利培酮将精神症状控制后出现呆板、头脑不清晰、反应慢、言语障碍时应想到阿立哌唑。 t1/275h,EPS发生率20ug/L,称之高泌乳 素血症，30ug/L时则出现症状。高PRL 情感障碍（易激惹，焦虑），性功能障碍、闭经、泌乳、乳房增大，体重增加，IR抵抗、骨质疏松。 长期服用APD导致体重增加，其作用由强到弱依次为： 氯氮平奥氮平舒比利氯丙嗪利培酮氟哌啶醇氟奋乃静, EPS过敏感：有些对APD的EPS过敏 感，尤以老年或帕金森患者为著，即使是一般APD，EPS也很重，且安坦不能缓
7、解。此时可考虑使用奎硫平、齐拉西酮、阿立哌唑等药物。, 两种最易引起高PRL血症的药物：利培 酮、舒比利。 利培酮阻断D2最强，阻断5HT2A也不 能缓解抑郁。 舒比利为选择性D2/D3阻断剂，不易透 过BBB,需较大剂量才能少 量透过BBB。 结节漏斗部位于BBB之外，此处药物浓 度高，故舒比利的PRLEPS。,阻断5HT2A：精神病加重： DA 弱于阻断 正性效应；阻断5HT2A DA增加DA 强于阻断 诱发幻觉妄想。,治疗强迫，又引起强迫：OCD首先是5HT2A低下和DA亢进，APD阻断D1、D2抗强迫，阻断异源性2抗强迫（5HT突触前膜上有异源性2，阻断2 导致5HT释放），但SGAS
8、阻断5HT2A，引起DA释 放 ，作用于皮质-纹状体 DA亢进 强迫。因此利培酮用于治疗OCD，但有报道能引起OCD，但利培酮、奎硫平阻断2阻断5HT2A，故抗强迫几率致强迫几率。,诱发躁狂样发作：阻断5HT2A DA 躁狂样发作。阻断 2 5HT2A 阻断5HT2A致DA释放 ，引起唤醒、胃肠蠕动增 加，恶心呕吐，消化不良。腹痛，血糖升高，心 血管症状。,阻断5HT2A/D2比值越大，EPS及高PRL 几率越小，该比值由大到小依次为：氯氮平氯丙嗪利培酮奥氮平奎硫平氟哌啶醇。因此氯氮平引起EPS几率最小，而氯丙 嗪因其治疗量大故引起EPS几率利培酮,拟GLU：致强迫。丘脑 前额皮质眶部 尾状核
9、头部（GLU传导）拟GLu效应 致强迫。氯氮平、奥氮平均拟GLU效应，可致强迫，风险比其他药物大，因此对SC伴强迫的患者最好不用氯氮平及奥氮平。SGAS抗强迫又致强迫有未测性。,抗受体：阻断1 直立性低血压、镇静、尿失禁、阴茎勃起。氯氮平阻断1最强，引起直立低血压明显,喹硫平最弱，并随时间耐受，12周后自行改善。镇静作用随时间延长而耐受。,阻断2：在肾上能、5HT能神经元前膜上均有2.阻断2导致NE、5HT释放，引起：焦虑、失眠、头痛。阻断2的APD由强到弱为：利培酮氯氮平 奥氮平氯丙嗪奋乃静 喹硫平氟哌啶醇因利培酮治疗量小，故氯氮平引起上述症状几率较高。,单胺释放表现为拟交感效应（间接副交感效应），出现视物模糊、心 动过速、便秘（NE抑肠蠕动）、尿潴留、血糖升高。,抗M效应：阻断M1受体的APD由强到弱依次为：奥氮平氯氮平氯丙嗪喹硫平氟哌啶醇利培酮氯氮平抗M（抗胆碱效应）在中枢引起记忆损 害，量大时意识模糊、视物模糊、鼻塞、口干、恶化闭角型青光眼、心动过速、痰液粘稠、便 秘、肠麻痹、排尿困难、尿潴留、少汗、阳痿。,抗H1效应：阻断H1导致镇静、嗜睡、认知损 害、精神运动阻滞、体重增加、贪食、舒张血管、血压下降。APD抗H1效果由强到弱依次为： 奥氮平氯氮平氯丙嗪喹硫平氟奋乃静利培酮氟哌啶醇,谢 谢！,
