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1、非小细胞肺癌脑转移治疗新视野,乔学英 河北医科大学第四医院 2016.03.27 邯郸,肺癌脑转移发生率很高,脑转移是肺癌常见的转移部位，也是患者致死的主要原因之一。 10%的患者就诊时出现； 25-40%的患者治疗过程中出现；NSCLC脑转移发生率高到低： 腺癌 大细胞未分化癌 鳞癌,男 肺和支气管癌 28% 前列腺癌 11% 结直肠癌 8% 胰腺癌 6% 白血病 4% 女 肺和支气管癌 26% 乳腺癌 15% 结直肠癌 9% 胰腺癌 7% 卵巢癌 6%,1.American Cancer Society. Cancer Facts 45 (Suppl. 2):S247-S252.,EGFR
2、突变NSCLC患者更易发生脑转移,首诊的NSCLC患者中约10%伴有脑转移 1所有NSCLC患者中 40-55%的患者在整个病程的某个 阶段会出现脑转移2-3EGFR突变的肺腺癌患者更容易发生脑转移(OR=3.83, 95% CI: 1.728.55, p = 0.001) 4,2. Chen AM, et al. Cancer. 2007;109:1668-1675. 3. Ceresoli GL, et al. Cancer. 2002;95:605-612. 4. J Thorac Oncol. 2014 Feb; 9(2):195-9.,. 1. Sorensen JB, et al.
3、 J Clin Oncol. 1988;6:1474-1480.,Mujoomdar A, et al. Radiology. 2007;242(3):882-8.,肿瘤大小、N分期、细胞类型与NSCLC脑转移,非小细胞肺癌脑转移放射治疗新视野非小细胞肺癌脑转移靶向药物治疗 EGFR-TKIs药物:厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼ALK-TKIs药物：克唑替尼、 Alectinib 抗血管生成药物：贝伐珠单抗,内容,目前NSCLC脑转移的治疗指南,转移灶数目局限,1、手术+WBRT（I类）或SRS 2、SRS+WBRT（一个转移灶，I类证据） 3、单独SRS,弥漫脑转移,姑息性外放疗,WBRT之于
4、NSCLC脑转移：老问题，新视野？,问题一：WBRT的作用？,问题二：WBRT的治疗价值？,脑转移灶数据局限,不适合于手术或SRS者,SRS+WBRT Vs SRS？,OSC+WBRT Vs OSC？,NCCTG N0574研究,QUARTZ Trial,*WBRT: Whole brain radiation therapy 全脑放疗; SRS: Stereotactic Radiosurgery立体定向放射治疗 OSC: Optimal Supportive Care 最佳支持治疗,NCCTG N0574: 研究设计,1-3个脑转移(不侵犯脑干和视神经交叉) 病灶3个月) 脑转移灶数(1v
5、s2vs3 )机构,主要终点:判断SRS治疗3个月后的认知进展是否少于SRS与WBRT的联合85%的效力以检测到3个月认知进展绝对值较SRS减少25%(认知进展定义为一次认知检测时SD减少1分),中位随访7.2(0-62.6)个月 A组(仅SRS):2.0cm病灶:24Gy:2-2.9cm病灶:20Gy B组(SRS+WBRT):2.0cm病灶:22Gy:2-2.9cm病灶:18Gy,Asher AL,et al.2015 ASCO Abstract LBA4,WBRT改善脑部病灶控制，但对OS无影响,且QOL更差,至颅内进展时间,Asher AL,et al.2015 ASCO Abstra
6、ct LBA4,急性放射副反应：6周时WBRT+SRS组脱发（P=0.01）和皮炎（P=0.06）更多 迟发性放射副反应：WBRT+SRS组合SRS组CNS坏死率分别为4.3%和6.8（P=0.72）3个月时患者自述功能健康、FACT-G评分WBRT+SRS组均显著差于SRS组,生活质量（QOL）,总生存（OS）,WBRT联合SRS后认知功能恶化发生率更高,SRS+WBRT的认知功能恶化更多，并持续到6个月77.8% Vs.97.9% P=0.032,神经心理测验量表：HVLT霍普金斯语词学习测验COWA词汇联想测验（语言流畅能力）,Asher AL,et al.2015 ASCO Abstr
7、act LBA4,3个月认知进展（主要终点）,Presented By Paula Mulvenna at 2015 ASCO Annual Meeting,QUARTZ研究 随机、对照、非劣效性设计 2007年3月-2014年8月,主要结局指标 经生活质量校正的生命年（QALYS） 次要结局指标 OS 症状评分 卡氏行为状态评分（KPS）,R,QUARTZ：研究设计&患者特征,Presented By Paula Mulvenna at 2015 ASCO Annual Meeting,主要结局指标：经生活质量校正的生命年（QALY）,OSC与WBRT+OSC生活质量相近,Presented
8、 By Paula Mulvenna at 2015 ASCO Annual Meeting,OSC与WBRT+OSC总生存相近,WBRT：全脑放疗；OSC：最佳支持治疗,小结,N0574研究提示，非小细胞脑转移患者在SRS基础上加用WBRT： 改善脑部病灶控制，但对OS无影响 认知功能恶化发生率更高 生活质量更差QUARTZ研究提示，OSC与WBRT+OSC对 NSCLC脑转移 患者生活质量与总生存相近,非小细胞肺癌脑转移放射治疗新视野非小细胞肺癌脑转移靶向药物治疗 EGFR-TKIs药物: 厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼ALK-TKIs药物：克唑替尼、 Alectinib 抗血管生成药物：贝
9、伐珠单抗,内容,NCCN指南明确EGFR突变脑转移患者 应用TKI治疗,TKI在脑脊液中的浓度,1.日本京都大学医学院 2.美国田纳西州儿童医院 3.日本仙台东北大学 4.美国波士顿医院 5.哈佛医学院 6.北京协和医院,1.Yosuke Togashi et al, Cancer Chemother Pharmacol, 2011, 68:1089-1092;2.Aleberto B et al. Clin Cancer Res 2007;13:1511-1515;3. Masuda T,et al.Cancer Chemo Pharm,2011,67:1465-1469;4. Togash
10、i Y,et al.J Thorac Oncol,2010,5:950-955; 5.Tohoku J. Exp. Med 2008,214,359-363;3.J Clin Oncol. 2006 Sep 20;24(27):4517-20;6.Wang M et al. J Clin Oncol, 29,2011,abstract 7608,厄洛替尼血脑屏障透过率和脑脊液浓度均 高于吉非替尼,Togashi Y et al. Cancer Chemother Pharmacol. 2012,70(3):399-405,同一研究结果的直接比较,J Thorac Oncol. 2011;6:
11、12871289,造影剂钆注射后头颅MRI的T1加权图像： 小脑有两个有增强信号的转移病灶,把C11-厄洛替尼作为示踪剂的PET/CT图像和头颅MRI图像进行整合： 小脑的这两个转移病灶有明显的C11-厄洛替尼浓聚 正常脑组织则没有C11-厄洛替尼浓聚,厄洛替尼选择性的富集于脑转移灶， 而非正常脑组织,用同位素C11标记的厄洛替尼作为PET的示踪剂获知厄洛替尼能在NSCLC颅内转移灶中的浓聚。,厄洛替尼治疗脑膜转移患者 较吉非替尼更高的脑转移治疗有效率,Eunyoung Lee,et. al. J Thorac Oncol.2013;8:1069-1074,主要终点：CSF肿瘤细胞阴性转化率（
12、cytologic negative conversion ) 次要终点：OS,CSF肿瘤细胞阴性转化率,p=0.012,CTONG 0803： 厄洛替尼二线治疗无症状NSCLC脑转移的II期研究,主要终点：PFS,Wu Y.L. Ann Oncol.2013;4(24): 993-999.,PFSi=颅内PFS PFS=确认的形态学证实的颅内或颅外PFS,Wu Y.L. Ann Oncol.2013;4(24): 993-999.,厄洛替尼二线治疗无症状NSCLC脑转移 PFS近10m,OS达18.9m,mPFS=15.2月（EGFR突变，n=8） mPFS= 4.4 月（EGFR野生，n=
13、15） mPFS=14.9月（EGFR状态未知n=25 ）,Y-L,Wu,et.al.Annals of Oncology. 2013;24(4):993-9,厄洛替尼在EGFR突变脑转移患者疗效更佳,突变型 vs. 野生型：P=0.02 突变型 vs. 未知：P=0.44 野生型 vs. 未知：P=0.02,进行中的临床研究,R,未经化疗，初治/IIIB/IV期 NSCLC/多发脑转移 EGFR 突变 /KPS 评分 70 GPA score 0.5 - 3.5 (n=224),WBRT（40Gy/20#）,厄洛替尼150mg/d*6 然后同步WBRT（40Gy/20#）,ENTER研究设计
14、(NCT01887795),主要终点：至CNS进展时间,2013.82016.8,初治或二线伴脑转移NSCLC EGFR敏感突变 脑实质转移灶3 18-75岁 预期生存12周 PS评分0-1分,埃克替尼组 125mg tid,全脑放疗组 30GY/3GY/10次 化疗,随机1：1,BRAIN研究设计,埃克替尼+ 标准化疗,埃克替尼 125mg tid,全脑放疗+ 埃克替尼/化疗,生存随访,单纯颅内,单纯颅外,颅内外同时,PD,PD,PD,非小细胞肺癌脑转移放射治疗新视野非小细胞肺癌脑转移靶向药物治疗 EGFR-TKIs药物:厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼ALK-TKIs药物：克唑替尼、 Alec
15、tinib 、 Ceritinib 抗血管生成药物：贝伐珠单抗,内容,克唑替尼治疗ALK+NSCLC研究PROFILE 1005，1007中脑转移患者疗效数据汇总回顾性分析,从PROFILE 1005，1007中共纳入275名基线为无症状脑转移患者。,Costa, et al. 2013 WCLC, MO07.02.,结论： 不论治疗前是否接受放疗，克唑替尼治疗均可以达到12周时60%左右的脑转移控制率； 前瞻性的研究可以帮助确认克唑替尼对于延迟颅内进展的效能。,二代ALK抑制剂Alectinib研究:NP28673,NP28673 (中位随访时间：47周),Ceritinib: ASCEND
16、-2,Ou et.al,JCO.2015.63.9443,主要终点：ORR（IRC） 次要终点：CNS 有效性（IRC）；PFS；OS；PK profile； tolerability profile；safety,*：如果研究者认为患者可以获益的话，可在PD后继续接受Alectinib治疗 IRC：独立评审委员会,ALK+ NSCLC脑转移患者接受Alectinib治疗效果显著,NP28673 (中位随访时间：47周),Ceritinib: ASCEND-2,Ou et.al,JCO.2015.63.9443,ORR=57%，DCR=87%,ALK+ NSCLC脑转移患者接受ALK抑制剂效果显著,Toyokawa.et al, Cancer Metastasis Rev (2015) 34:797805,
