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1、急性心肌梗死的溶栓治疗,主讲人：张宏副主任医师 2016.4.21,INTRODUCTION,急性心肌梗死（AMI）早期溶栓治疗是近年来冠心病治疗学的重要进展之一，现将与溶栓治疗有关的问题介绍如下：,一、溶栓治疗的理论基础,1、冠状动脉血栓形成是急性透壁性心肌梗塞的原因七十多年来，冠状动脉血栓形成与心肌梗死的因果关系问题曾是热烈争论的主题，近年来AMI临床病理研究表明，透壁性AMI病理解剖显示冠状动脉内闭塞血栓的发生率高达7090%，新鲜血栓均发生在与梗死相关的冠状动脉内，并且3/4的血栓发生在斑块破裂的基础上，提示冠状动脉急性血栓闭塞是透壁性AMI的原因。七十年代末期，AMI患者急症冠状动脉
2、造影和冠状动脉旁路移植手术的开展，进一步阐明了血栓与AMI的因果关系。De Wood 等对322例发病24小时内的AMI患者进行冠状动脉造影，此后，又对96名行急症冠状动脉旁路移植手术的AMI患者，用Fogarty导管回收到血栓，证明了冠状动脉造影对血栓形成的诊断，这种血凝块的出现随时间延长而减少，有力地证明了血栓形成是透壁性AMI的原因而不是后果。,目前认为，冠状动脉血栓形成是冠状动脉内膜损伤、斑块破裂、血管痉挛和血小板激活间相互动态作用的结果。斑块破裂是血栓形成的重要原因。,病理研究表明，心肌坏死是从心内膜下向心外膜下发展的。在犬的AMI模型，冠状动脉闭塞后18分钟发生心内膜下坏死，45小
3、时可进展到外膜坏死，动物实验研究表明，对一支闭塞的冠状动脉及时进行再灌注可使6070%的危险区域，而闭塞后3小时进行再灌注仅减少1020%梗死面积，6小时进行再灌注，则几乎不能挽救任何处于危险状态的心肌。因此，溶栓治疗应尽早开始。人类冠状动脉闭塞性血栓通常发生在长期严重的动脉粥样硬化的基础上，梗塞区侧支循环常较丰富、发达，因此，AMI患者的溶栓治疗固然开始越早越好，但发病6小时后灌注也仍有可能挽救某些心肌，选择适应症时不应单纯根据时间，若发病时间虽超过6小时，但患者有时显胸痛，心电图ST段抬高仍很明显而Q波不甚明显，则仍可试行溶栓治疗。,再灌注可挽救濒死的心肌，保护左室功能，但值得注意的是，被
4、挽救的心肌虽然组织学检查可示正常，然而功能却不能立即恢复，这种功能恢复延迟的现象，称为心肌顿抑（stunning）。一般若冠状动脉闭塞2小时后再灌注，则非坏死缺血区功能要二周以后才能恢复。,二、溶栓剂概述,2、各种溶栓剂简介,溶栓剂按其作用方式可分为两大类，一类为非选择性的（如链激酶、尿激酶），无论对血栓部位或循环中的纤溶系统均有激活作用，通过直接或原员转变为纤溶酶。循环中的纤溶酶少部分附着在血栓表面，使纤维蛋白溶解，一部分在循环中被2抗纤溶酶迅速耗竭，其余大量游离的纤溶酶在循环中存在，产生全身高纤溶血症状态。纤溶酶是一种非特异性蛋白水解酶，使血浆中的纤维蛋白、凝血酶及凝血因子、等分解，产生大
5、量降解产物。纤维蛋白原的明显减少及纤维蛋白降解产物的聚集，可导致全身出血。另一类溶栓剂为选择性的（如组织型纤溶酶原激活剂、单链尿激酶纤溶酶元激活剂及乙酰化纤溶酶元链激酶激活剂复合物），这些药物选择性地作用到血栓部位，使血栓部位结合的纤溶酶原激活，起到溶栓作用，而不产生全身纤溶状态。,（1）链激酶（SK）：是C组B溶血性链球菌产生的一种蛋白质，血浆半衰期1833分钟，SK通过与纤溶酶原结合成SK纤溶酶元复合物，间接激活纤溶系统，使纤溶酶原转化成纤溶酶。SK价格便宜，在国外是应用最早、最广的溶栓剂。使用剂量已标准化。静脉溶栓时一小时内输入1500000u，大规模临床试验经冠状动脉造影证实的血管再通
6、率为50%左右（3655%）。冠状动脉内溶栓，首先给予20000u冲击量，继之以20004000u/分的速率注入梗死相关侧的冠状动脉，血管再通后减半量继续输注0.51小时，总量约12万50万u（12小时），平均25万u，成功率7080%。,SK具有抗原性，可引起过敏反应如发热、皮疹及低血压，因此给药前应静注地塞米松3mg，给予SK后，体内抗SK的抗体滴度迅速增加，持续46月，因此，半年内不宜重复应用。SK输入过快可引起低血压，须予以注意。,（2）尿激酶（UK）：是肾脏制造的一种活蛋白质，首先由尿中提取，近年来由人工培养的人胚肾细胞提取，价格较昂贵，国外应用不多，国内有若干厂家生产，价格相对便宜
7、，目前为国内首选的溶栓剂。UK可直接激活纤溶酶原使之转化为纤溶酶，半衰期1622分，无抗原性，不引起过敏反应，血中也不存在抗UK抗体。,UK应用的剂量尚未标准化，各家报道差异甚大，国外静脉溶栓的剂量自半小时内给予96万u至300万u不等。国内报道的剂量差别也较大，有报道应用进口UK，半小时内给予96万u，再通率约54%，无严重出血。阜外医院等应用南京大学制药厂生产的UK，可在半小时内给予150万u，冠状动脉内溶栓的给药方法不统一，国外报道输注速度6000u24000u/分，总量40万u96万u，阜外医院 一般首先给予40000u冲击量，继之以24000u/分的速度输注，再通后剂量减半，再输注半
8、小时。UK溶栓成功率大体与SK相似。,（3）组织型纤溶酶原激活剂（t-PA）：是血管内皮细胞合成的一种丝氨酸蛋白酶，半衰期约58分。其本身对纤溶酶原的亲和力低，而对纤维蛋白的亲和力高，故能选择性地与血栓表面的纤维蛋白结合，形成t- PA纤维蛋白复合物，该复合物与纤溶酶原有高度亲和力，使之将血栓部位结合的纤溶酶原激活，转化为溶酶，从而使血栓溶解。因此，t-PA具有选择性溶栓作用，由于它不激活循环中的纤溶酶原，故不产生全身纤溶状态。,rt-PA的剂量：按TIMI给药方案，在体重65kg的患者首先给以10mg冲击量，在2分钟内注入，继之以50mg/hr的速度输注1小时，以20mg/hr的速度输注2小
9、时，3小时内总量100mg；体重160/110mmHg）； 有出血性疾病史或有出血倾向的患者； 有创伤的长时间的心肺复苏后； 对扩容和血管加压无反应的休克； 在梗塞相关血管分布的心肌区域内有穿壁性心肌梗塞史； 十天内有不能压迫的大血管（如颈内动、静脉或锁骨下动、静脉）穿刺史； 肝、肾功能障碍及严重进展性疾病（如恶性肿瘤）。,四、给药方法,1、冠状动脉内给药（经皮穿刺冠状动脉内溶栓，PTCR）冠状动脉内给药因血栓局部药物浓度高，故较静脉溶栓剂量小，作用快、疗效高，出血等并发症少；另外可在溶栓治疗前确定闭塞血栓的存在并客观评价溶栓效果。但是由于患者必须转送导管室占集一组必要的医护人员，完成急症冠状
10、动脉造影操作，致使延误注入溶栓剂的时间，而影响挽救缺血心肌的效果。另外，AMI时冠状动脉造影本身有一定危险性。因此，要求技术及设备条件较高，使其广泛应用受到限制。最近，由于rt-PA的临床应用，提高了静脉溶栓的成功率，心内科医师已不热衷于冠状动脉内溶栓，但在有条件的单位，患者就诊时间适宜时，仍不失为一种有效的可靠溶栓方法。,溶栓前应即口服阿斯匹林0.3g，若用SK应预防性静注氟美松3mg。局麻下经股动、静脉穿刺分别插入鞘管，经股静脉鞘管插入临时起搏导管，经股动脉鞘管注入肝素5000u后进行左室及冠状动脉造影。造影确定梗死相关的冠状动脉闭塞后，自冠状动脉内注入硝酸甘油0.20.3mg，重复造影，
11、以除外冠状动脉痉挛。若冠状动脉仍闭塞，即开始SK或UK溶栓治疗，其剂量及输注速度如前述。输注期间每15分钟重复梗死相关侧冠状动脉造影一次，血管再通后输注速度减半，继续输注0.51小时。,溶栓治疗后动、静脉鞘管暂留置，以7001000u/h的速度静脉滴注肝素，维持ACT或PTT在正常2倍左右。2448小时后暂停肝素4小时，检查ACT在正常范围即可拔除动、静脉内的鞘管，压迫止血后加压包扎，嗣后重新开始肝素抗凝治疗，持续5天左右，并口服阿斯匹林每日0.3g。,2、静脉给药方法简便，易于推广，虽效果逊于冠状动脉内给药，但可争取时间尽快开始溶栓，从而使患者获得裨益。在溶栓治疗前应建立好可靠的动静脉输液及
12、抽取血样本的通道，溶栓开始后不应给患者肌肉注射或反复静脉穿刺，以免引起出血。各种溶栓剂用量如前述，阿斯匹林、肝素的应用方法同冠状动脉内溶栓。,五、合并用药及注意事项,阿斯匹林：抑制血小板聚集和释放，从而预防新的血栓形成，并增加溶栓效果。据ISIS2研究，阿斯匹林与SK合用降低病死率是单用SK的2倍，并可明显降低非致命性再梗死和脑卒中的发生率。,肝素：溶栓治疗合用肝素的价值仍然是一个正在研究中的问题。根据ISIS3临床试验的最新报道，肝素与SK、rt-PA及APSAC合用可轻度减少再梗死发生率，但轻度增加出血（包括脑出血）的发生率。rt-PA由于半衰期短，对循环中纤维蛋白原活性影响小，对肝素具有
13、更大依赖性，应在溶栓剂输注完毕后，立即开始肝素静滴。而用SK、UK者则需待ACT或PTT恢复至对照值2倍左右。纤维蛋白原含量上升至100mg/dl以上时再开始应用，以免增加出血的危险。滴注肝素期间，每4小时应测定ACT（或PTT）或三管法凝血时间一次，调节肝素滴速，使之维持在对照值2倍左右。应用SK、UK溶栓者，肝素的应用不必过分积极，可皮下注射，750010000Iu每日二次。,硝酸甘油、消心痛、钙拮抗剂及利多卡因等的应用同急性心肌梗死常规治疗。,六、冠状动脉再通的判断及临床表现,冠状动脉造影是判断冠状动脉再通的最可靠的方法。根据TIMI临床试验的标准可将冠状动脉再灌注分为4级： 0级（无灌注）：血管闭塞处已无前向血流； 1级（渗透而无灌注）：造影剂穿过闭塞区，但滞留栓闭塞区附近而不能充盈整个阻塞远端血管床； 2级（部分灌注）：造影剂通过闭塞处并充盈阻塞远端的全部血管床，然而造影剂充盈及清除均缓慢； 3级（完全灌注）：前向血流迅速充盈阻塞远端血管床，造影剂的充盈和清除如同未受累血管那样迅速。 TIMI 0或1级表示血管闭塞，溶栓过程中达到2或3级表示再灌注。,
