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1、中药新药临床试验相关知识,刘春芬,药物临床试验,GCP相关知识,在研临床研究项目,一、药物临床试验,1、中药分类、新药 2、临床试验概念 3、与中药临床科研的区别 4、临床试验分期 5、临床试验设计原则,中药分类 新药,药品注册管理办法（2007年10月1日)：分类 9类1.未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份及其制剂。 2.新发现的药材及其制剂。 3.新的中药材代用品。 4.药材新的药用部位及其制剂。 5.未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂。 6.未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂。 7.改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制
2、剂。 8.改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂。 9.仿制药。,注册分类16的品种为新药，注册分类7、8按新药申请程序申报。,新药-指未在中国境内上市销售的药品。,“仿制药”是指注册申请我国已批准上市销售的中药或天然药物。根据生物等效性试验的定义可知，一般中药都不做生物等效性试验，只做期临床试验（安全性耐受性试验）。,临床试验,基本概念从对象、范围、目的看：指任何在人体（病人或健康志愿者）进行药物的系统性研究，以证实或揭示试验药物的作用、不良反应及/或试验药物的吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定试验药物的疗效与安全性。,从方法和目的看:,临床试验系指任何一种有病人(受试者)参加的有计划的
3、试验,目的是寻找在相同条件下,对未来病人的一种最合适的治疗方法.其基本特征是利用有限的病人样本得出的结果，对未来的具有相似条件的病人总体作出统计推断,给未来病人的治疗方案提出指导性意见。新药临床试验只是临床试验的一种。,新药临床试验过程：方案设计、组织实施、监察、稽查、记录、分析总结、报告。,临床试验概念,与一般中医药临床科研的比较,1、研究起点一般中医药临床科研起点视具体情况而定，不少情况是基于某种“假说”。尽管临床科研的立项需要一定的前期工作为基础，但通常没有法规性的“起点”规定。,中药新药开发立项一般都建立在具有一定成熟程度的基础研究或临床经验的基础之上。按照新药审批办法的要求，新药临床
4、研究必须在完成符合法规要求的药学、药效、毒理研究，获得行政批准后方可进行。,2、研究目的：,一般中医药临床科研围绕某种假想进行可能性探索，既科研是具有应用前景的研究，也可以是理论性的研究，其研究结果不一定具有直接应用价值。,中药新药临床研究，目的是评价某一药物对某种或某些疾病的治疗或预防作用及安全性，其研究结论要回答该药物用于上述疾病是否具有临床实用价值及如何使用的问题，以决定该药能否广泛用于临床。,3、研究方法：,一般中医药临床科研按照各自的目的，可采用各自不同的方法，既可能是前瞻性随机对照试验，也可能是回顾性对照分析，或者仅是临床观察等。,中药新药的临床试验分期进行，不同期有不同的设计要求
5、，但为了客观评价药物的安全性和有效性，一般必须经过随机对照试验。,4、新药临床试验须符合法规要求,一般中医药临床科研注重的是围绕试验目的的科学设计，在方法学及专业技术科学的前提下，试验方案具有较大的自由度。,新药临床试验资料是新药注册技术资料中的重要组成部分，只有符合新药注册有关法规的临床试验才能为新药注册提供有效的资料。因此，中药新药临床试验设计及实施必须符合法规要求。试验全过程应按照GCP进行科学管理，以保证试验质量并符合伦理学要求。,药物临床试验分期,期: 初步的临床药理学及人体安全性评价试验。病例数最低20-30例。期:治疗作用初步评价阶段。为下一步试验建立方法学依据。 病例数最低10
6、0例。,基本要求：最低例数：300例 试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验,期: （治疗作用验证性研究）确证阶段。 进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性 评价利益与风险关系 最终为药物注册申请的审查提供充分的依据。,期临床试验由临床药理学家主持 期临床试验通常由临床医生主持,期: 在新药上市后进行的应用研究阶段。 考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系 改进给药剂量。基本要求最低例数（试验组）： 2000例,样本量的确定,药物临床试验的受试例数应当符合临床试验的目的和相关统计学的要求，并且不得少于规定的最低临床试验病例例数。考
7、虑不超过20%的退出率，罕见病、特殊病种等情况，要求减少临床试验病例数或者免做临床试验的，应当在申请临床试验时提出，并经国家食品药品监督管理局审查批准。,临床试验设计的主要原则,设计原则：多中心（二同三不同）、 随机、对照、盲法 阳性药物：公认有效，同类可比 阴性药物（安慰剂）：剂型，外形等完全一致，不含有任何有效成份。此法可避免心理因素造成的对药物效果的影响。,药物临床试验,GCP相关知识,在研临床研究项目,二、GCP相关知识,1、GCP概念、目的及适用范围 2、受试者保障措施 3、药物临床试验的实施 签署知情同意书 筛选入组 发药 确保依从性 不良事件及严重不良事件 填写CRF表,GCP,
8、GCP（Good Clinical Practice），即药物临床试验质量管理规范，是关于药物临床试验全过程的标准规定，包括方案设计、组织、实施、监查、稽查、记录、分析总结和报告。,实施GCP的目的： 1、保证药物临床试验过程规范，结果科学可靠。2、保护受试者权益、保障其安全,使临床试验在合乎伦理的前提下进行。,GCP相关知识,总体要求：所有以人为对象的研究必须符合世界医学大会赫尔辛基宣言，即公正、尊重人格、力求使受试者最大程度受益和尽可能避免伤害。,适用范围：凡进行各期临床试验、人体生物利用度或生物等效性试验，均须按本规范执行。,GCP相关知识,保障受试者权益的主要措施,知情同意书、伦理委员
9、会。,受试者的权益,知情权： 自愿参加和退出权； 隐私权； 获得及时治疗权：在发生不良反应和不良事件时； 补偿权：,GCP相关知识,临床试验的质量控制数据的真实性试验方法的科学性临床试验质量管理各方职责与相互关系质量控制系统SOP 试验监查稽查视察,GCP相关知识,知情同意及知情同意书,知情同意：指自愿同意参加试验的过程。此过程是通过备案由受试者签名并注明日期的书面知情同意书来完成。,主要内容：包括研究背景、临床试验的目的和方法、可能的受益与风险、保密措施、自愿参加等措施。,注意签字: 日期一定要在所有检查之前,原则：“完全告知”、“充分理解”、“自主选择”,是否允许受试者先做常规检查，再获得
10、知情同意？,不可以。所有与试验相关的检查、治疗措施均应在受试者签署了知情同意书后方可进行。,受试者是否可自愿退出试验？,可以。最好劝说受试者能进行末次评估以明确退出的原因并将其记录在病例报告表中。,可以。应将原因详细记录在病例报告表中。,研究者是否可终止某一受试者参加试验,如何入组受试者？,试验方案严格定义入组标准，排除标 准。 在选择患者时应严格检查入组/排除标准是否符合。,报纸或刊物、广告 门诊或住院部 张贴布告 电话、邮箱等,方法：,剔除标准,误纳入、误诊； 已入组一次药未用； 无任何检测记录可供评价的受试者； 服用了该药物临床试验的违禁药物，无法评价药物疗效； 依从性差（用药依从性小于
11、80%或大于120%）,中止标准：,受试者出现不能继续治疗的不良事件或伴发情况； 不愿继续治疗的受试者； 未能遵守研究方案； 在研究期间使用禁用药； 受试者妊娠。,一个受试者用药异常后坚决不再来继续试验和接受随访了，属剔除还是脱落？他的试验数据还有用吗？,属于脱落。凡用药一次后，该受试者的试验数据就应进入安全分析集,如何将试验用品发给受试者？,研究者筛选后开处方，受试者凭处方到药房取药。如果是住院病人，也是凭处方，由研究护士取药后发给病人。,注意：研究病历上每次病人就诊时间必须与每次发药时间一致。,如何保证受试者的依从性？,住院病人送药到口，并确认其服药。门诊病人多与病人联系，了解其服药情况，
12、并叮嘱其按时按量服药，查退回药物情况。注：发给受试者的药品包装盒在试验结束后由受试者返还给研究者。应向受试者强调返还所有药品包装，包括已用完和剩余药品的包装。这可利于研究者统计患者服用药品的实际情况。,依从性=实际用药量/应该用药量100%80%-120%为依从性好。 实际服用量=发药量-实际归还量（包括剩余归还量和遗失量等） 应该服用量=上次发药到本次就诊应该服用的次数每次规定服用量。,不良事件,不良事件（Adverse Event AE)，病人或临床试验受试者接受一种药品后出现的不良医学事件，但并不一定与治疗有因果关系。 处理：治疗（免费）+记录+追踪（实验室检查异常者应复查至正常）+填写
13、不良事件表。 记录：症状、体征、实验室检查异常情况，程度，发生时间、消失或缓解时间、记录时间，转归，处理（继续服药、减量、合并其他药物）。 与药物关系判定（基本判定：用药后出现，停药后缓解，在用药又出现，既往研究有同类反应出现，则考虑有关）。,不良反应,与药物的判定依据：不良事件是否符合可疑药物常见不良反应类型；可疑药物与不良事件出现是否有合理的时间相关性关系；停药后不良事件是否有所缓解或消失；重复用药时不良事件是否重现（应尽量不重复用药）；不良事件是否与原发病、并发症、合并用药及食物、环境有关；不良事件与试验药物的相关性,不良反应(Adverse Reaction ADR)：是病人或临床试验
14、受试者接受一种药品后出现的不良反应，与试验药物有因果关系。,严重不良事件(Serious Adverse Event，SAE)：指在任何药物剂量下发生的未预期的医疗事件，包括： 死亡； 危及生命； 需要住院治疗或延长住院时间； 永久或严重致残； 致畸； 妊娠； 其他严重事件并可能导致以上几种情况发生。,严重不良事件,注：一旦发生，立即予免费救治，并在24小时内上报。 出现危及生命的SAE时：开放绿色通道，就地抢救，免费救治（主要研究者签字）。,受试者入选时，肝功结果还未回来就发给了受试者试验药物，病人用药后，肝功能结果回来，发现该受试者肝功异常怎么办？如果继续用药，试验结束后，肝功异常加重，如
15、何判断是药物引起的还是因为受试者自身疾病加重的？,如肝功异常超过方案规定的纳入标准，则作为误纳入而剔除该例受试者。 如未超过纳入标准，可以继续用药。 如果继续用药，疗后异常加重，则与试验药物至少“可能有关”。,原始资料,指与试验相关的原始数据被第一次记录的文件，它可以是： 试验专用的病例本 患者病例 输入计算机的数据 实验室报告 检查仪器自动打印的图表等等，甚至是记录有试验数据的一个小纸片。重要的是应妥善保管所有原始资料以便对CRF上的数据进行原始资料的核对。原始资料核对：是将原始资料与记录在受试者CRF中的资料进行核查的一个程序。其目的是提高试验数据记录的准确性并保证试验资料最大限度的可信性,注意：原始资料文件中记录的内容尽量不要更改，尤其是分数。,病例报告表（CRF）,病例报告表(Case Report Form，CRF)，用来记录需要向申办者报告的，试验方案中所要求的每位受试者的试验资料。一式三份。,填写病例报告表时应注意以下几点： 试验编码、姓名、内容的一致性； 受试者的全名不应出现在病例报告表中； 填写字迹清晰、内容完整； 更改错误； 研究者、主要研究者及时签字,药物临床试验,GCP相关知识,在研临床研究项目,H:师姐论文刘春芬毕业论文相关文件及资料蒲参盆腔炎胶囊方案最终版.doc,
