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1、中枢神经系统感染性疾病 INFECTIONS OF THE CENTRAL NERVOUS SYSTEM,概述概念与分类,中枢神经系统感染是各种生物体病原体侵 犯脑或脊髓实质、被膜和血管等，引起急、 慢性炎症(或非炎症)性疾病,CNS,病原体,概述概念与分类,细菌 病毒 真菌 寄生虫 螺旋体 朊蛋白,脑膜 脑实质 脊髓 脊髓膜,血行感染直接感染神经干逆行感染(嗜神经病毒, neurotropic virus, HSV),概述CNS感染途径,第一节病毒感染性疾病,一、单纯疱疹病毒性脑炎 (herpes simplex virus encephalitis, HSE),HSV,病因及发病机制,HS
2、V - DNA病毒I 型单纯疱疹病毒感染成人 少数儿童及青年为原发性感染 II型疱疹病毒主要感染性器官,病因及发病机制,病因及发病机制,脑组织水肿、软化、出血和坏死，双侧大脑半球均可弥漫受累，常不对称，以颞叶内侧、边缘系统和额叶眶面最明显，脑实质中出血性坏死是重要病理特征。镜下在神经细胞和胶质细胞内可见包含有疱疹病毒的颗粒和抗原的嗜酸性包涵体是最具特征性的病理改变。,病理,病 理,病 理,可发生于任何年龄 一般急性起病，也可亚急性起病 有前驱症状，发热全身不适、头痛等 1/4患者有口唇疱疹史 脑实质改变的表现：意识障碍、精神症状、 癫痫发作、定位体征,临床表现,脑电图,辅助检查,CT,辅助检查
3、,MRI,辅助检查,CSF：压力正常或增高，细胞数增多 CSF 病原学检查：HSV抗原；HSV特异性 IgM、IgG抗体；HSV-DNA 脑组织活检：出血坏死 电镜： Cowdry A 包涵体 病毒分离、培养,辅助检查,发热、精神症状、意识障碍、抽搐及局灶性 神经体征CSF：红、白细胞数增多EEG：额颞为主的弥漫性异常CT或MRI：额颞叶出血性病灶抗单纯疱疹病毒治疗有效,诊 断,带状疱疹病毒性脑炎：胸腰部带状疱疹史、病变轻、 预后好、CSF查出该病毒抗体 肠道病毒性脑炎：夏秋、病初胃肠道症状、PCR 急性播散性脑脊髓炎：感染或接种疫苗后、脑和脊髓受损 巨细胞病毒性脑炎：少见、亚急性或慢性、体液
4、、PCR,鉴别诊断,病因治疗： 无环鸟苷（阿昔洛韦）1530mg/kg/d 更昔洛韦疗效是阿昔洛韦的25100倍临床在不排除HSE时，就应早期抗病毒,治 疗,免疫治疗：干扰素、转移因子、肾上腺皮质激素对症治疗： 全身支持疗法：,治 疗,二、病毒性脑膜炎 (viral meningitis),病因及发病机制,85%95%病毒性脑膜炎由肠道病毒引起，该病毒属于微小核糖核酸 病毒科，有60多个亚型，包括脊髓灰质炎病毒、柯萨奇病毒A和B、 埃可病毒等。虫媒病毒和HSV也可引起本病，腮腺炎病毒、淋巴细 胞性脉络丛脑膜炎病毒、带状疱疹病毒及流感病毒少见。,病因及发病机制,美国每年病毒性脑膜炎发病数超过其他
5、病原体导致脑膜炎病人数的总 和，我国尚缺乏有关的流行病学资料。肠道病毒主要经粪-口途径， 少数通过呼吸道分泌物传播，大部分病毒在下消化道发生最初感染， 肠粘膜细胞有与肠道病毒结合的特殊受体，病毒经肠道入血后产生 病毒血症，再经血液进入中枢神经系统。,临床表现,本病在夏秋季高发，但热带和亚热带地区可终年发病。儿童多见，成人也 可罹患。多为急性起病，出现病毒感染全身中毒症状如发热、畏光、肌痛、 食欲减退、腹泻和全身乏力等；以及脑膜刺激征如头痛、呕吐、轻度颈强和Kernig征等。患儿病程常超过1周，成年可持续2周或更长。 临床表现可因患者年龄、免疫状态和病毒种类及亚型的不同而异，如幼儿 可出现发热、
6、呕吐、皮疹等，颈强较轻甚至缺如；手-足-口综合征常见于肠道病毒71型脑膜炎，非特异性皮疹常见于埃可病毒9型脑膜炎。,辅助检查,CSF：压力可能增高，细胞数增多达101000106/L， 早期以多形核细胞为主，848小时后淋巴细胞为主； 蛋白可轻度增高，糖水平正常 急性肠道病毒感染可通过咽拭子、粪便等分离病毒， PCR检查CSF病毒DNA具有高敏感性及特异性,诊断,急性起病的全身感染中毒症状、脑膜刺激征、CSF中淋巴细胞轻-中度升高，除外其他疾病，确诊需要CSF病原学依据。,治 疗,本病是一种自限性疾病，主要是对症治疗、支持疗法和防治合并症 对症治疗如严重头痛可用止痛药，癫痫发作可首选卡马西平或
7、苯妥英钠 抗病毒治疗可缩短病程和减轻症状，目前肠道病毒的试验性用药是免疫血清球蛋白(ISG)和pleconaril(抗微小核糖核酸病毒药-普来可那立)。 如疑为肠道病毒感染应关注粪便处理，注意洗手,第二节结核性脑膜炎 （tuberculous meningitis，TBM）,TBM约占全身性结核病的6%，结核分枝杆菌感染经血播散后在软脑膜下种植，形成结核结节；结节破溃后大量结核菌进入蛛网膜下腔引起TBM病理主要表现颅底脑膜单核细胞渗出为主，脑膜和脑表面可见结核结节，脑积水可导致脑室扩张，可有室管膜渗出或肉芽肿室管膜。动脉炎可导致脑梗死，颅底部炎症和纤维化可压迫脑神经,病因及病理,1常为急性或亚
8、急性起病，慢性病程，常缺乏结核接触史。早期表现发热、头痛、呕吐和体重减轻，通常持续12周。如早期未及时治疗，48周时常出现脑实质损害症状，如精神萎糜、淡漠、谵妄或妄想，部分性、全身性癫痫发作或癫痫持续状态，昏睡或意识模糊；肢体瘫痪如为结核性动脉炎可引起卒中样发病，出现偏瘫、交叉瘫、四肢瘫和截瘫等；如由结核瘤或脑脊髓蛛网膜炎引起，表现类似肿瘤的慢性瘫痪2体检常见颈强、Kernig征和意识模糊状态，合并症包括脊髓蛛网膜下腔阻塞、脑积水、脑水肿引起颅内压增高，表现头痛、呕吐、视力障碍和视乳头水肿；可见眼肌麻痹、复视和轻偏瘫，严重时出现去脑强直发作或去皮质状态。 3老年人TBM症状不典型，如头痛、呕吐
9、较轻，颅内压增高症状不明显，约半数患者CSF改变不典型。在动脉硬化基础上发生结核性动脉内膜炎引起脑梗死较多。,临床表现,约半数患者皮肤结核菌素试验阳性或胸部X线平片可见活动性或陈旧性结核感染证据。脑脊液压力增高可达400mmH2O或以上，外观无色透明或微黄，静置后可有薄膜形成；单个核细胞显著增多，常为50500106/L，早期可见多形核细胞增多，易误诊细菌性脑膜炎；蛋白增高，通常为12g/L，脊髓蛛网膜下腔阻塞时可超过5g/L；糖及氯化物下降，CSF典型改变可高度提示诊断。脑脊液抗酸涂片仅少数病例阳性，CSF结核分枝杆菌培养可确诊，但需大量脑脊液和数周时间；也可用PCR检出。CT可显示基底池和
10、皮层脑膜对比增强或脑积水等。,辅助检查,诊断 根据结核病史或接触史，出现头痛、呕吐、脑膜刺激征，结合CSF淋巴细胞增多及糖含量减低等特征性改变，CSF抗酸涂片、结核分枝杆菌培养和PCR检查等可做出诊断（2009年结核性脑膜炎国际专家共识）鉴别诊断 (1) 亚急性意识模糊状态伴CSF淋巴细胞增多也见于其他许多情况，例如，隐球菌脑膜炎临床经过、表现和CSF改变与之极为相似，应尽量寻找结核菌和新型隐球菌感染的实验室证据；其他包括病毒性脑膜炎、部分治疗的细菌性脑膜炎、梅毒和肿瘤等，可通过涂片、培养、血清学及细胞学检查等鉴别 (2) 极少数患者可合并脑结核瘤，表现连续数周或数月逐渐加重的头痛，伴癫痫发作
11、和急性局灶性脑损伤体征，检查可见视乳头水肿、外展神经麻痹(继发于高颅压)、偏瘫、视野缺损等；可出现假脑瘤样颅内压增高症状；CT增强显示大脑半球单发病灶，CSF检查通常正常。,诊断及鉴别诊断,本病治疗原则是早期给药、合理选药、联合用药和系统治疗，只要患者临床症状、体征及实验室检查高度提示本病，即使CSF抗酸涂片阴性亦应立即开始抗痨治疗。 1抗痨治疗 异烟肼(isoniazidum, INH)、利福平(rifampicinum, RFP)、吡嗪酰胺(pyrazinamidum, PZA)或乙胺丁醇(ethambutolum, EMB)、链霉素(streptomycin, SM)是TBM最有效的联合
12、用药方案(表9-1)，儿童因乙胺丁醇的视神经毒性作用、孕妇因链霉素的听神经毒性作用应尽量不用WHO建议应至少选择三种药联合治疗，常用异烟肼、利福平和吡嗪酰胺，轻症患者治疗3个月后停用吡嗪酰胺，继续用异烟肼和利福平7个月。耐药菌株可加用第四种药如链霉素或乙胺丁醇，利福平不耐药菌株，总疗程9个月已足够；利福平耐药菌株需连续治疗1824个月。由于中国人为异烟肼快速代谢型，成年患者日剂量可加至9001 200mg。药物副作用包括肝功能障碍(异烟肼、利福平和吡嗪酰胺)，多发性神经病(异烟肼)，视神经炎(乙胺丁醇)、癫痫发作(异烟肼)和耳毒性(链霉素)等。应注意保肝治疗，异烟肼可合用吡哆醇(维生素B6)5
13、0mg/d2皮质类固醇 用于脑水肿引起颅内压增高、伴局灶性神经体征和脊髓蛛网膜下腔阻塞的重症病人。常选用泼尼松，成人60mg/d或儿童13mg/(kg.d)口服，34周后逐渐减量，23周后停药。须特别注意，若不能排除真菌性脑膜炎时激素应与抗真菌药物合用3重症患者在全身用药同时可鞘内注射地塞米松510mg、a-糜蛋白酶4 000u、透明质酸酶1 500u，每隔23天1次，注药宜缓慢；症状消失后每周2次，体征消失后12周1次，直至CSF正常，CSF压力增高病人慎用。颅内压增高可用渗透性利尿剂如20%甘露醇、甘油果糖或甘油盐水等，同时须注意及时补充水电解质和保护肾脏,治疗,第三节 新型隐球菌脑膜炎
14、（cryptococcosis meningitis）,新型隐球菌广泛分布于自然界，如水果、奶类和土壤等，为条件致病菌，当宿主免疫力低下时致病。新型隐球菌CNS感染可单独发生，更常见于全身性免疫缺陷疾病、慢性衰竭性疾病，如获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、淋巴肉瘤等。最初常感染皮肤和粘膜，经上呼吸道侵入体内,病因及发病机制,大体可见脑膜广泛增厚和血管充血，脑组织水肿，脑回变平，脑沟和脑池小肉芽肿、结节和脓肿，蛛网膜下腔内胶样渗出物，脑室扩大等。病变早期镜下可见脑膜淋巴细胞浸润，脑膜、脑池、脑室和脑实质有大量隐球菌，但脑实质很少炎症反应。,病 理,1本病起病隐袭，进展缓慢，早期常有不规则低热或间
15、歇性头痛，后变为持续性并进行性加重；免疫功能低下病人可急性发病，发热、头痛、呕吐常为首发症状，也可无发热。仔细检查皮肤、眼眶、鼻窦及胸部可发现全身性真菌感染证据，糖尿病酸中毒患者出现面部或眼部疼痛、眼球突出、视力丧失时常提示真菌感染可能性2神经系统检查多数患者可见明显的颈强和Kernig征，少数出现精神症状如烦躁不安、人格改变、记忆衰退、昏睡或意识模糊、癫痫发作等，大脑、小脑或脑干较大的肉芽肿可引起轻偏瘫、共济失调等局灶性体征。大多数病人出现颅内压增高体征，如视乳头水肿及后期视神经萎缩，脑室系统梗阻出现脑积水。脑底部蛛网膜下腔渗出常导致蛛网膜粘连，引起多数脑神经受损，如视力丧失、睑下垂、眼球突
16、出、动眼神经麻痹、面瘫和听力下降等；如脊髓受压可出现脊柱触痛、轻截瘫及锥体束征、双下肢和躯干感觉缺失等。,临床表现,1脑脊液：澄清，有大量隐球菌时粘稠，压力正常或增高。淋巴细胞增高至10500106/L，常达1000106/L，早期细胞数可正常或多形核细胞增多，免疫抑制患者细胞数也可正常。蛋白含量增高通常不超过2g/L，含量更高提示蛛网膜下腔梗阻。糖降低(1535mg/dl)。CSF离心沉淀后涂片墨汁染色检出隐球菌可确诊。CSF隐球菌抗原检查较墨汁染色敏感，怀疑隐球菌感染如艾滋病患者应同时检查CSF和血清。脑脊液、尿液、血、粪便和唾液等隐球菌培养常为阴性，通常需24天，最迟10天才出现隐球菌菌落2CT和MRI可证实与隐球菌可能有关的颅内占位性病变、邻近眶周或副鼻窦的感染源和脑积水等。肺部X线检查多数患者可见肺门淋巴结病、斑片样或粟粒样浸润、空洞或胸膜渗出等，类似结核病灶、肺炎样改变或肺占位病变。,辅助检查,诊断 根据慢性消耗性疾病或全身性免疫缺陷性疾病史(如癌症、艾滋病、应用皮质类固醇治疗)，慢性隐袭病程，临床表现脑膜炎症状体征等，CSF墨汁染色检出隐球菌可确诊鉴别诊断 由于本病临床表现、CSF常规检查颇似其他亚急性或慢性脑膜炎，如结核性脑膜炎或梅毒脑膜炎，临床常易误诊，CSF病原体检查可鉴别；也要注意与脑脓肿及部分治疗的化脓性脑膜炎鉴别，CSF检查和CT增强扫描有助于鉴别。,
