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1、幽门螺杆菌(HP) 的发现及临床意义,山西医科大学第一医院消化科,95届（19012005） 诺贝尔奖中 仅有的三项 与消化系统密切相关的奖,1904俄国科学家巴浦洛夫因消化生理学研究 1988美国科学家James W.Black因发现了H2受体 2005澳大利亚学者因发现幽门螺杆菌获奖,2005年诺贝尔奖得主,Barry J.Marshall and Robin Warren,HP的发现,1893年Bizzozero首次在狗胃内发现螺旋状微生物。 1906年Kreintz观察到胃癌病人胃内的螺旋状微生物。 1915年Rosenow发现消化性溃疡病人胃内的螺旋状微生物。 1940年Freedb
2、urg经过研究发现胃内的螺旋状微生物主要寄生于良、恶性溃疡的边缘，因此认为它们是“非致病性机会菌”。,1954年Palmer用HE染色胃活检标本未发现螺旋状微生物及1975年Steer等虽然在胃溃疡病人胃上皮表面或粘液底层发现细菌，但培养却生长出绿脓杆菌。 当时的医学界普遍认为，健康的胃是无菌的，因为胃酸会将人吞入的细菌迅速杀灭。 基于上述发现和一般性的研究，人们一直否定这种微生物为致病菌。,国内在上个世纪7080年代曾经广泛用痢特灵治疗胃病，取得较好疗效，部分研究认为与该药的非抗菌作用有关。至今仍然有人一直沿用此方法治疗慢性胃病。,为什么我们没有更早的发现 幽门螺杆菌？,1、真的会有微生物可
3、以在pH如此低的环境中生长、繁殖吗？ 2、一个世纪之前发现的螺旋状微生物为什么长期不能分离出来？ 3、国内使用的类似“痢特灵”的抗生素是不是通过抑制或杀灭细菌而产生作用的？(呋喃唑酮 ),1979年4月，澳大利亚珀斯皇家医院42岁的研究人员沃伦“意外地”发现一种“未鉴定的弯曲状杆菌”，用高倍显微镜观察，发现他们紧粘着胃上皮。接下来，沃伦又在其他活体标本中找到这种细菌。由于这种细菌总是出现在慢性胃炎标本中，沃伦“推断”这种细菌和慢性胃炎等疾病可能有密切关系。,1981年，一位名叫巴里马歇尔的珀斯皇家医院消化科医生加入该研究，结果惊讶地发现，沃伦的推断是正确的。,由于这种细菌与空肠弯曲菌相似，用H
4、E染色难以看清，而用WarthinStarry银染则易辨认。 之后的研究他们采用空肠弯曲菌的分离技术，在微氧37条件下，在巧克力琼脂培养基上经34天的培养，成功地分离出了这种细菌。,1983年两位学者在著名杂志“Lancet”上发表了“活动性慢性胃炎患者胃上皮存在未定名的弯曲菌”一文。 1989年Goodwin等将该菌命名为一个新菌属，并且将该菌正式命名为“Helicobacter pylori”，1991年国内名为“幽门螺杆菌”。目前，国内统一的英文缩写为“HP”,HP的基本生物学特征,HP是一种弧形完全的专性微需氧G杆菌，菌体长2.54.0m，宽0.51.0 m，菌体一端可伸出26条鞭毛。
5、借助鞭毛细菌可在粘稠液体中游动。 在4的河水中10天后，仍能存活。 HP含有活性很高的尿素酶。这是其致病性的重要成分，同时通过尿素酶分解尿素的原理，临床上可进行该菌感染的诊断。,正常情况下，HP表现为螺杆状，具有鞭毛及微绒毛，菌体借助它们可游动。球形HP是细菌在不适宜环境中或药物治疗后形成的变异体，在幽门螺杆菌传播和根除治疗中具重要意义. 球形HP尿素酶的含量几乎没有变化，但其活性大约降低了40%而且球形HP还保存了大部分其他抗原，其中包括细胞表面凝集素、类肝素硫酸盐一结合蛋白，使得球形菌与螺旋状HP作用相似，可选择性黏附于胃型黏膜上皮表面，因而有致病性.,HP的流行病学特点【1】,世界各地H
6、P 的感染率有一定差异，经济条件较差者高于发达国家，但都较高，并随年龄增大而增长。 消化病学分会HP学组于2001至2004年完成了一项涉及全国19个省市的历时3年的“全国性大规模自然人群HP感染流行病学调查”，其研究结果显示：我国的HP感染率为40 一90 ，平均为59 HP可在人与人之间传播，HP感染易发生于人群聚集的学校和家庭. 夫妻双方互相传染，且易传染给儿童。 HP的感染与食品种类、民族及种族、性别、烟、酒、NASID等因素无关。,HP在世界范围内的感染状况,免疫型流行病学调查发现HP 的免疫型存在明显的家庭内聚集现象。 HP感染与慢性活动性胃炎、十二指肠球部溃疡和低度恶性MALT淋
7、巴瘤的关系已得到公认。 HP与胃癌HP被认为是I类致癌因子。胃癌发生的部分主要位于胃窦、胃角、胃体小弯侧和贲门，与HP 所定植的部位相当一致。 Watanabe等给蒙古沙土鼠单纯接种HP已诱发出胃癌的病变。,HP的流行病学特点【2】,Watanabe等于1998年用HP给蒙古沙土鼠灌胃。第26周出现急性活动性胃炎、溃疡和肠化生。第62周，37的动物出现伴高分化肠型化生的腺癌。,H.pylori的传播途径仍未确定。多项研究进一步肯定了家庭内母亲向儿童传播的重要性提示个人卫生习惯对H.pylori的传播具有重要影响。已明确HP的流行情况与社会经济状况密切相关。,H.pylori的传播途径,多数研究
8、认为，在自然环境中，人是惟一传染源，人一人间传播是惟一传播途径，究竟通过粪一口、口一口、胃一口传播，还是其他途径传播目前尚有争议。,胃镜检查引起的HP医源性传播是重要途径,最近研究发现，幽门螺杆菌(Helicobaeter Pylori，HP)感染几乎全完成于小儿期。以家庭成员间传播感染最为重要，约占80 ，尤以母婴传播为多(约占70)。家庭外感染可能系幼儿保育机构和智障小儿养育单位内的水平传播。, 经济状况差 文化程度低 居住拥挤 卫生条件差 - 污染水源或食物 暴露于HP感染者 胃肠镜医师 护士 共同居住的家人有HP感染,HP感染危险因素,HP既能逃逸人体的免疫保护机制而持续感染又能激发人
9、体的免疫反应而产生对靶器官的损害，是一种独特的慢性细菌感染性疾病模型。其中T细胞的调节功能可能起关键作用 。近年研究报道了多种炎症因子的基因多态性与HP感染和胃癌发生危险性的关系，其中白细胞介素(IL)一1B基因多态性与胃癌的关系最为恒定,HP感染可以引起3种不同类型胃炎浅表性胃炎；弥漫性胃窦炎；多灶性萎缩性胃炎。 HP相关胃炎的病理特点是：黏膜上皮变性；中性粒细胞和慢性炎性细胞浸润；肠上皮化生；非典型增生；腺体萎缩。 上皮退行性改变如黏液耗损、上皮细胞变性、渗出及脱落，均是慢性胃炎的显著特征,HP感染引起的肠上皮化生是胃肠道黏膜对慢行持续性感染的一种适应现象。根据黏液含量和细胞形态可将肠上皮
10、化生分为3种主要类型： I型(完全型)：化生上皮与正常的小肠型上皮相似； II a型(不完全型)； b型或型(不完全型)：其柱状上皮与分泌硫酸 黏液的结肠上皮相似. 型肠化是发展为胃腺癌的高危因素，随着肠化生的加重，不适合HP的定居，因而细菌逐渐消失，HP的消失则伴随着慢性胃炎的后期HP检出率降低或消失，伴随着慢性炎性细胞的减少或消失。,在慢性胃炎一萎缩性胃炎一肠上皮化生一异型增生一胃癌这样一个漫长的过程中，各种致病因子可能单独或协同作用于不同的阶段。 目前多数学者认为：HP感染主要作用于癌变的起始阶段，即在活动性胃炎、萎缩性胃炎和肠化生的发展中起主要作用，也就是说HP感染为胃癌发生的启动因素
11、。,目前认为HP的致病机制包括：HP的定植、毒素引起 的胃黏膜损害、宿主的免疫应答介导的胃黏膜损伤 以及HP感染后胃泌素和生长抑素调节失衡所致的 胃酸分泌异常等。参与HP致病的因子分为定植因 子和毒力 子等。其中定植因子是HP感染的首要 条件。HP本身的动力装置、粘附特性、有毒性作 用的酶以及多种毒素既有利于其定植也有助于 HP在高酸环境下存活，最终是否致病，有赖于HP 菌株的不同及宿主的差异.,HP借助于黏附素黏附于胃上皮细胞并维持其长期定植，而后通过产生多种酶(如脂酶和磷脂酶A等)及毒素(如Vac A、Cag A等)损害胃上皮细胞；反流的胆汁可脂解上皮细胞膜，破坏胃黏膜屏障功能，诱发一系列
12、病理生理改变，最终致消化性疡。近年研究发现HP直接损伤胃黏膜上皮细胞的毒力因子还有60 KD热休克蛋白及生物胺等。,HP在局部受损血管内皮细胞内诱导组织胺、白三烯等炎性递质释放，使局部发生充血、水肿、渗出等炎性反应及微循环障碍。,前列腺素的细胞保护作用主要有： 胃黏膜屏障作用；促进黏液分泌；促进碱分泌；调节胃黏膜局部微循环；增加细胞膜的稳定性；刺激表面活性磷脂：维持钠泵等。,确定某种细菌是某种疾病的病因，必须满足柯霍(Koch)四原则，即在患者体内或病灶处发现该细菌； 可分离培养出该细菌；将细菌接种到其他个体，可以引起类似症状； 被接种的个体可分离培养出同种细菌,HP的致病机制 【与HP定植有
13、关的致病因子 】,鞭毛 使HP能快速穿过胃腔的酸性环境，并穿过厚厚的黏液层而定居于胃黏膜表面。 尿素酶 位于HP的表面和胞质内，其活力是目前所知的产尿素酶的细菌中是最大的. HP的尿素酶产生的“氨云”围绕在HP的周围，使细菌周围呈中性环境，保护HP免遭破坏。 黏附特性 不仅有助于其定植在胃黏膜表面，而且黏附本身即能通过改变上皮细胞的骨架直接损伤胃黏膜，可能与HP黏附后形成的黏附基垫(adherence pedestals)有关，使微绒毛减少或消失。,HP的致病机制 【与黏膜损伤有关的致病因子】 （一）,VacA vacA 基因在所有HP 菌株中均存在，但仅有50 %左右菌株有VacA表达.能使
14、胞质内形成空泡。 CagA 60-70 % HP菌株有cagA基因， CagA+的HP可对胃黏膜造成损伤。 LPS 尿素酶 溶血素 能抑制吞噬细胞的功能，对HP有一定的保护作用，同时能介导炎症反应，造成胃黏膜屏障的损害. 脂酶和蛋白酶 能降解胃上皮的黏液层，使其失去保护特性.,HP的致病机制 【与损伤胃黏膜有关的致病因子】（二）,热休克蛋白(Hsp) 趋化因子 能分泌中性粒细胞和单核细胞的趋化因子. 从而诱发趋化反应、氧化反应、中性粒细胞脱颗粒等免疫病理反应，引起胃黏膜损伤. 过氧化氢酶(触酶)和过氧化物歧化酶(SOD) 离子结合蛋白 HP能合成一种细菌铁蛋白(Pfr)，调节螯合铁离子摄入细菌
15、体内，提供细菌正常生活所需的铁离子.,HP是通过它的多种致病因子，如HP鞭毛的动力、尿素酶、空泡毒素(vaculating cytotoxin A，vacA)、毒素相关蛋白(cytotoxinassociated gene A，cag A)、脂多糖、蛋白酶、脂酶、磷脂酶等对胃黏膜造成损害。HP感染导致的黏膜炎症，大量中性粒细胞浸润，炎性细胞因子表达的增加，氧自由基的释放，更使胃黏膜遭受炎症和免疫的双重损害。与服用NSAIDs相反，HP感染增加胃黏膜COX一2 mRNA的表达，从而增加胃黏膜内源性前列腺素的合成。而HP感染导致的胃黏膜长期慢性炎症，将导致胃黏膜向胃癌方向演化.,目前关于HP致癌机
16、制的研究主要包括HP毒力因子的作用、HP对细胞因子表达、细胞增殖与调亡、细胞周期调控、癌基因与抑癌基因异常表达等各方面。,HP产生黏液酶，溶解黏液，反流的胆汁可洗涤黏液，使胃黏液的黏性及弹性丧失，损害胃黏液屏障促进胃黏液的降解和胃蛋白酶的反渗导致胃黏 膜的损害：同时黏液的稠度降低也有利于HP的运动，因此HP在破坏胃黏液屏障中起了重要作用，是消化性溃疡的主要病因。,HP借助于黏附素黏附于胃上皮细胞并维持其长期定植，而后通过产生多种酶(如脂酶和磷脂酶A等)及毒素(如Vac A、Cag A等)损害胃上皮细胞；反流的胆汁可脂解上皮细胞膜，破坏胃黏膜屏障功能，诱发一系列病理生理改变，最终致消化性疡。近年研究发现HP直接损伤胃黏膜上皮细胞的毒力因子还有60 KD热休克蛋白及生物胺等。,HP在局部受损血管内皮细胞内诱导组织胺、白三烯等炎性递质释放，使局部发生充血、水肿、渗出等炎性反应及微循环障碍。,并非所有的感染者都会发生溃疡，这可能是 不同细菌的病原性差异(cag pathogenicity island，vacA，oipA 等)；宿主方面的因素(白介素1基因多态性等)；环境因素等多方面因素的结果。,
