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1、l分析胰岛素跨口腔粘膜的研究 摘要：现阶段得糖尿病的比例越来越高，但是以现在的医疗水平彻底治愈糖尿病还是一件 非常难的事情。但是随着医学的不断研究，糖尿病的治疗已经慢慢取得了成效。现阶段胰 岛素的运用仍然还需要从不同的方面加以强化。关 键 词：胰岛素；口腔粘膜；细胞；角质化组织1.口腔粘膜的结构 口腔粘膜由表皮层、固有层和基底层构成。最外的表皮层部分为角质化组织,部分为未 角质化组织表皮层和基底层之间由固有层分开。在不同部位的口腔粘膜处基底层(1-2m) 的结构差异较大，由松散的脂肪组织和粒状结缔组织构成，血管和神经贯穿其中。口腔粘 膜中主要含有极性脂类化合物，如磷脂, 硫酸胆固醇酯和糖基酰基
2、鞘氨醇，这些化合物可 能导致膜流动性及产生有特殊性质的微区。口腔粘膜各部位的上皮细胞面积、厚度和角质 化程度不同，决定了药物的透过性差异。其中舌下和部分齿龈的粘膜比较薄（人的舌下粘 膜厚度为 100200m） ，且舌下粘膜未角质化，同时这些部位血流丰富，是主要给药的理 想部位。2.胰岛素透口腔粘膜的机理 胰岛素为多肽药物，它主要通过二种途径透膜，细胞内途径（intracellularpathway）即 多肽通过穿过细胞横越整个上皮组织和细胞间途径（intercellular pathway）即多肽通过扩散 穿过细胞间的脂质来跨越上皮。细胞内途径是指胰岛素通过被动扩散或主动运输的方式透过细胞膜、
3、细胞内的空间和 嗜碱性外侧膜（basolateral） 。胰岛素透膜能力受到它的物理化学性质如分子体积、构象、 亲脂性、形成氢键的能力和所带电荷的影响，因此胞内途径对于大量胰岛素分子而言难以 成为主要途径。细胞间途径更适合大量胰岛素分子完成透膜运输。细胞间途径可能存在两种方式，一 是基本的疏水路径即通过被动扩散直接穿过细胞间的脂质双分子层，二是与脂质极性头基 团相连接的狭窄的水性区域有关。3.促进胰岛素透口腔粘膜的方法 胰岛素分子量较大，且易于聚集，通常已六聚体形式存在，而影响胰岛素透粘膜吸收 （特别是口腔粘膜）的因素众多。有效并且安全的透粘膜给药体系的设计需要多方面考虑， 通常可以从以下方面
4、入手。增大膜脂质双层的流动性可以提高肽类药物分子的透膜能力，因此合适的吸收促进 剂（如磷脂、胆酸盐和月桂基硫酸钠）可以通过直接与细胞间脂质或与膜表面镶嵌的蛋白 质相互作用，有效搅乱细胞间或细胞膜的脂质双层的紧密排列，提高膜的流动性，从而增 加透膜的胰岛素。亲脂性是影响透膜的重要因素，通过对胰岛素进行化学修饰的方法（如酰基化、甲 基化及与疏水聚合物共价结合）提高其亲脂性。l抑制胰岛素的降解。酶的抑制剂可以抑制胰岛素的降解，特别是几种酶抑制剂混合 使用，不但可以提高胰岛素的稳定性，而且可有效促进胰岛素透膜。此外还可通过对分子 结构进行修饰，提高药物的稳定性，阻止酶的降解作用。使用有效的化学试剂促胰
5、岛素六聚体解聚为单体或二聚体，从而减小分子体积。有 研究表明某些小分子如烷基糖苷、-胰蛋白酶在特定的缓冲体系中可有效促胰岛素解聚。制剂处方的合理设计。合理的制剂处方可以延长药物与粘膜相接触的时间，保持用 药部位上药物的浓度和接触面积，提高药物的吸收程度。特别是赋形剂和助剂（如丙二醇） 的使用可以增加胰岛素在制剂中的饱和度，或增加胰岛素在粘膜上皮细胞中的溶解度来提 高药物的转运。参考文献： 1 龚岳亭，杜雨苍，黄维德，陈常庆，葛麟俊，胡世全，蒋荣庆，朱尚权，钮经义， 徐杰诚，张伟君，陈玲玲，李鸿绪，汪猷，陆德培，季爱雪，李崇熙，施溥涛，叶蕴华， 汤卡罗，邢其毅, 结晶牛胰岛素的全合成, 科学通报, 1965, 11:941-945 2 朱文玉，胰岛素研究进展，生物学通报，1997, 32(12): 2-4 3 韩莹, 屠树滋, 王秋娟. 治疗糖尿病药物的研究进展, 中国新药杂志, 2000,9(7): 442- 448
