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1、20112011 年上半年美国年上半年美国 FDAFDA 批准新药批准新药( (续续) )5.2 波塞瑞韦胶囊由 merck 公司开发，2011 年 5 月 13 日获得 fda 批准，用于联合聚乙二醇化 -干扰素（peginterferon alfa）和利巴韦林（ribavirin）方案治疗18 岁成人无既往治疗史或已经既往 -干扰素（interferon alfa）和利巴韦林方案治疗失败的呈代偿性肝病、包括已伴肝硬化的基因型为 1 的慢性丙型肝炎（chc）患者。波塞瑞韦具有新型作用机制，属丙型肝炎病毒（hcv）非结构蛋白（ns）3/4a 丝氨酸蛋白酶抑制剂，系经抑制这一关键的病毒酶而干扰
2、hcv 复制、最终呈现抗 hcv 效力的。因此，波塞瑞韦亦被称为“直接作用抗病毒药物” 。相比之下，现 chc 标准治疗药物聚乙二醇化 -干扰素-利巴韦林方案是主要通过增强机体对病毒的天然免疫应答而呈现抗病毒效力的。不过，该标准治疗方案治疗基因型 1 的 chc 时仅能使约 40%的患者达到持续病毒学应答，但加用波塞瑞韦后可提高 50%以上的持续病毒学应答率。波塞瑞韦的剂量规格为 200 mg/粒，推荐给药方案是每日 3 次、每次随餐口服 800 mg。fda 是主要依据两项合计包括近 1 500 例成人基因型为 1 的 chc患者的大型、国际性期多中心临床试验数据作出上述波塞瑞韦批准决定的。
3、这两项试验代号分别为以已经既往治疗失败（包括复发和部分应答者，但排除完全无应答者）患者为对象的 hcv respond-2 研究和以无既往治疗史患者为对象的 hcv sprint-2 研究，目的都是评价在聚乙二醇化 -干扰素-利巴韦林标准治疗方案中加用波塞瑞韦能否改善患者的持续病毒学应答率和缩短总治疗期的可能性。在这两项关键试验中，所有患者均先接受由聚乙二醇化 2b-干扰素（每周 1.5 g/kg）和利巴韦林研究剂量（6001 400 mg/d）组成的联合方案的 4 周引导期治疗，然后治疗组患者再开始加用波塞瑞韦（每日 3 次、每次 800 mg）治疗。每一试验中的患者都被随机分为 3 组：1
4、）应答指导的治疗组。即定义治疗 8 周时已不能检出病毒（hcv rna）患者为早期应答者，对他们缩短总治疗期。其中，对第 8 至第 24 周均未检出 hcv rna 的无既往治疗史患者，总治疗期定为 28 周；对第 8 至第 12 周均未检出 hcv rna的已经既往治疗失败患者，总治疗期定为 36 周。2）48 周治疗组。完成 4 周引导期治疗后再接受波塞瑞韦联合聚乙二醇化 2b-干扰素-利巴韦林方案治疗 44 周。3）对照组。完成 4 周引导期治疗后继续仅接受聚乙二醇化 2b-干扰素-利巴韦林方案治疗 44 周。但在 hcv respond-2 研究中，所有治疗 12 周后仍可检出 hcv
5、 rna 患者就此终止治疗；在 hcv sprint-2 研究中，所有治疗 24 周后仍可检出 hcv rna 患者就此终止治疗。研究结果显示，在聚乙二醇化 2b-干扰素-利巴韦林方案中加用波塞瑞韦能较单用聚乙二醇化 2b-干扰素-利巴韦林方案达到显著更高的持续病毒学应答率。其中对已经既往治疗失败患者，加用波塞瑞韦可使应答指导的治疗组和 48 周治疗组的持续病毒学应答率提高 1.7 倍，分别达到 59%（96/162）和 66%（106/161） ，而对照组的相应指标值是 23%（18/80） ；应答指导的治疗组和 48周治疗组的复发率分别为 14%（16/111）和 12%（14/121）
6、，而对照组的相应指标值是 28%（7/25） 。对无既往治疗史患者，加用波塞瑞韦可使应答指导的治疗组和 48 周治疗组的持续病毒学应答率提高 0.7 倍，分别达到 63%（232/368）和 66%（242/366） ，而对照组的相应指标值是 38%（138/363） ；应答指导的治疗组和 48 周治疗组的复发率分别为 9%（24/257）和 9%（24/265） ，而对照组的相应指标值是 22%（39/176） 。对更难于治疗的 159 例无既往治疗史的黑种人患者，加用波塞瑞韦也能显著提高应答指导的治疗组和 48 周治疗组的持续病毒学应答率，分别达 42%（22/52）和53%（29/55）
7、 ，而对照组的相应指标值是 23%（12/52） ；应答指导的治疗组和 48 周治疗组的复发率分别为 12%（3/25）和17%（6/35） ，而对照组的相应指标值是 14%（2/14） 。研究发现，在 4 周引导期治疗中 hcv rna 下降1 log 患者，他们在接受波塞瑞韦联合聚乙二醇化 2b-干扰素-利巴韦林方案治疗后可较在 4 周引导期中 hcv rna 下降1 log 者更可能达到持续病毒学应答。研究还证实，在聚乙二醇化 2b-干扰素-利巴韦林方案中加用波塞瑞韦能较单用聚乙二醇化 2b-干扰素-利巴韦林方案大大提高早期应答者比例，而早期应答则意味着继续接受波塞瑞韦联合聚乙二醇化 2
8、b-干扰素-利巴韦林方案治疗后更可能达到持续病毒学应答，且适宜短疗程治疗。即：早期应答是波塞瑞韦联合聚乙二醇化 2b-干扰素-利巴韦林方案治疗成功的一种预言因子。研究也显示，在聚乙二醇化 2b-干扰素-利巴韦林方案中加用波塞瑞韦治疗在 4 周引导期中 hcv rna 下降1 log 及在基线时已伴肝硬化的 chc 患者的作用同样十分显著（持续病毒学应答率较单用聚乙二醇化 2b-干扰素-利巴韦林方案提高 0.5 倍以上） 。波塞瑞韦联合聚乙二醇化 2b-干扰素-利巴韦林方案和单用聚乙二醇化 2b-干扰素-利巴韦林方案两治疗组的严重不良反应发生率分别为 11%和 8%；因不良反应而中止治疗的患者比
9、例分别为13%和 12%且致中止治疗的不良反应相似；因不良反应导致任何治疗药物剂量调整（主要是聚乙二醇化 2b-干扰素和利巴韦林）的患者比例分别为 39%和 24%，导致药物剂量调整的最主要不良反应均是贫血。波塞瑞韦联合聚乙二醇化 2b-干扰素-利巴韦林方案在治疗成人 chc 患者的临床试验中的最常见不良反应（发生率35%）是疲劳、贫血、恶心、头痛和味觉障碍，其中疲劳、贫血、恶心和味觉障碍的发生率较单用聚乙二醇化 2b-干扰素-利巴韦林方案组高 5 个百分点。5.3 利匹韦林片剂（rilpivirine/edurant）由 centocor ortho 生物技术产品公司旗下 tibotec 治
10、疗学公司开发，2011 年 5 月 20 日获得 fda 批准，用于联合其它抗逆转录病毒药物治疗成人无既往治疗史的艾滋病毒（人免疫缺陷病毒-1，hiv-1）感染患者。利匹韦林属非核苷类逆转录酶抑制剂，经阻止病毒复制所必需的逆转录酶产生抗 hiv-1 作用。利匹韦林为25 mg 片剂，推荐剂量方案是一日 1 次随餐口服 1 片。fda 是主要依据两项国际性的期多中心、随机、双盲、活性药物对照临床试验的 48 周疗效和安全性数据以及一项b 期临床试验的 96 周安全性数据作出上述利匹韦林批准决定的。其中两项期试验的代号分别为 echo 和 thrive 研究，合计包括 1 368 例病毒载量（血浆
11、 hiv-1 rna 水平）5 000 copies/ml 的成人无既往治疗史的 hiv-1 感染患者，比较了在背景方案中加用利匹韦林一日 1 次口服 25 mg 或另一个已获准上市的非核苷类逆转录酶抑制剂依非韦仑（efavirenz）一日 1 次口服 600 mg 的疗效和安全性。对两项期试验的 48 周数据的合并分析证实，利匹韦林和依非韦仑两组中 hiv-1 病毒载量低于检测限（hiv-1 rna50 copies/ ml）的患者比例分别达 83%和 80%，病毒学失败率分别为 13%和9%。亚组分析显示，对基线病毒载量100 000 copies/ml 患者，利匹韦林和依非韦仑两组的病毒
12、学失败率相似；但在基线病毒载量100 000 copies/ml 患者中，利匹韦林组的病毒学失败率高于依非韦仑组。此外，研究还发现，利匹韦林组的病毒学失败患者更可能发展对非核苷类逆转录酶抑制剂的耐药性和交叉耐药性。利匹韦林治疗的最常见中至重度（2 级）不良反应（发生率2%）是抑郁症（4%） 、失眠（3%） 、头痛（3%）和皮疹（3%） 。利匹韦林和依非韦仑两组中因不良反应（不论严重程度）而中止治疗的患者比例分别为 2%和 4%；最常导致患者中止治疗的不良反应是精神病学症状，利匹韦林和依非韦仑两组中因此中止治疗的患者比例分别为 1%和 2%，因皮疹中止治疗的患者比例分别为 0.1%和 1.5%。
13、总的来说，利匹韦林的不良反应较依非韦仑少、尤其是中枢神经系统不良反应和脂质水平升高。5.4 特拉瑞韦片剂由 vertex 制药公司开发，2011 年 5 月 23 日获得 fda 批准，用于联合聚乙二醇化 -干扰素和利巴韦林方案治疗18 岁成人无既往治疗史或虽经既往（聚乙二醇化）-干扰素和利巴韦林方案治疗、但未达到持续病毒学应答（复发、部分应答和没有应答）的具代偿性肝病（肝已受到损害，但还有一定的功能） 、包括肝硬化的基因型为 1 的 chc 患者。特拉瑞韦为 375 mg 片剂，以每日 3次、每次 2 片（750 mg）随餐口服方案用药。特拉瑞韦是 fda 近 20 年来除波塞瑞韦外批准的第
14、 2 个 chc 治疗药物。与波塞瑞韦一样，特拉瑞韦也属直接作用抗病毒药物，是hcv ns 3/4a 丝氨酸蛋白酶抑制剂，系通过抑制 ns 3/4a 蛋白酶这一病毒复制所必需的关键酶呈现抗 hcv 效力的。chc 患者在接受特拉瑞韦联合聚乙二醇化 -干扰素和利巴韦林方案治疗时，应首先接受由这 3 个药物组成的联合方案治疗 12 周，然后再单用聚乙二醇化 -干扰素和利巴韦林方案继续治疗 12 或 36 周（早期应答者可仅再治疗 12 周，余都须再治疗 36 周） 。fda 是主要依据三项合计包括约 2 250 例受试者的期随机、双盲、活性药物对照临床试验数据作出上述特拉瑞韦批准决定的。这些研究结
15、果证实，不论患者有否既往治疗史，他们接受特拉瑞韦联合聚乙二醇化 -干扰素和利巴韦林方案治疗均能较单用聚乙二醇化 -干扰素和利巴韦林方案治疗达到显著更高的持续病毒学应答率。其中，对无既往治疗史患者，特拉瑞韦联合聚乙二醇化-干扰素和利巴韦林方案及单用聚乙二醇化 -干扰素和利巴韦林方案两组的持续病毒学应答率分别为 79%和 46%；对经既往治疗未达到持续病毒学应答的复发、部分应答和没有应答患者，特拉瑞韦联合聚乙二醇化 -干扰素和利巴韦林方案及单用聚乙二醇化-干扰素和利巴韦林方案两组的持续病毒学应答率分别为 86%和22%、59%和 12%及 32%和 5%。研究还发现，大多数患者能因接受特拉瑞韦联合
16、聚乙二醇化 -干扰素和利巴韦林方案治疗而将总治疗期从 48 周（单用聚乙二醇化 -干扰素和利巴韦林方案治疗的疗程）缩短至 24 周。在接受特拉瑞韦联合聚乙二醇化 -干扰素和利巴韦林方案治疗的无既往治疗史患者中，近 60%的患者能够达到早期病毒学应答，他们接受24 周治疗后的持续病毒学应答率高至 90%。特拉瑞韦联合聚乙二醇化 -干扰素和利巴韦林方案的禁忌证包含单用聚乙二醇化 -干扰素和利巴韦林方案的禁忌证，如都不可用于孕妇或计划妊娠的男、女患者等。特拉瑞韦治疗的最严重不良反应是皮疹和贫血；联合聚乙二醇化 -干扰素和利巴韦林方案治疗的最常见不良反应为疲劳、瘙痒、恶心、腹泻、呕吐、肛门或直肠刺激或不适以及味觉改变。5.5 非达米星片剂（fidaxomicin/dificid）由 optimer 制药有限公司开发，2011 年 5 月 27 日经优先审批程序获得 fda 批准，用于治疗18 岁成人的艰难梭菌相关腹泻。非达米星为 fda 近 30 年来批准用于治疗艰难梭菌相关腹泻
