外周神经系统药物2013

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1、第 二 章 外周神经系统药物,一、拟胆碱药 二、抗胆碱药 三、拟肾上腺素药 四、H1受体拮抗剂 五、局部麻醉药,拟 胆 碱 药,第 一 节,乙酰胆碱的生物合成,丝氨酸脱羧酶,胆碱N-甲基化转移酶,胆碱乙酰基转移酶,乙酰胆碱酯酶,乙酰胆碱,胆碱受体,M 受体,N 受体,乙酰胆碱酯酶,拟胆碱药,分 类,作用于 胆碱受体 乙酰胆碱酯酶,抗胆碱药,一、胆碱受体激动剂,第一节 拟胆碱药,一种非常重要的神经递质，可引起许多生理效应，如心脏抑制、血管扩张、支气管和胃肠道平滑肌痉挛等。 没有选择性 稳定性差，极易被水解 在胃部酸水解 在血液化学或胆碱酯酶水解,乙酰甲胆碱,卡巴胆碱,氯贝胆碱,甲基增加位阻，使水

2、解变慢。 对M受体有很好的选择性。,氨基给电子作用，使水解变慢。 对M受体和N受体无选择性。,综合以上二者，得到。,氯贝胆碱 （Bethanechol Chloride）,1、化学名：（）氯化N，N，N三甲基2氨基甲酰氧基1丙铵,2、应用：,1,2,3,M胆碱受体激动剂，对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性较高，对心血管系统几无影响；不易被胆碱酯酶水解，作用较乙酰胆碱长。临床用于手术后腹气胀，尿潴留，胃肠道或膀胱功能异常。S-异构体活性大大高于R-异构体。,硝酸毛果芸香碱（Pilocarpine Nitrate）,1、化学名：3S，4R-3 -乙基二氢-4-(1-甲基-1H-5-咪唑基)甲基-2（3H

3、）-呋喃酮，又名匹鲁卡因,2、性质：碱性 pK1=7.15 pK2=12.57可与一元酸生成稳定的盐,1,2,3,4,4、应用：,特异性M胆碱受体激动剂，临床用作缩酮药，主要用于治疗原发性青光眼。,3、稳定性：, 水解性, 异构化，受热转化为较稳定的反式异构体,酶的复活,可逆性抑制剂,酶的老化,不可逆性抑制剂,二、乙酰胆碱酯酶抑制剂,2、结构：季铵阳离子、芳香环、氨基甲酸酯 3、性质： 水解性，碱性条件下易水解 水解产物可与重氮苯磺酸形成红色的偶氮化合物,1、化学名：溴化N，N，N-三甲基-3-（二甲氨基）甲酰氧基 苯铵,溴新斯的明 （Neostigmine Bromide）,5、应用：可应用

4、于重症肌无力、术后腹气胀及尿潴留、阵发性室上性心动过速或作为肌松药的解毒。,4、作用机制 与AChE的结合生成乙酰化AChE （无活性） AChE 的复能,可逆性AChE抑制剂 在一段时间内占据了酶的活性部位使之不能催化乙酰胆碱的水解 非经典的抗胆碱酯酶药 治疗和减轻阿尔茨海默病的某些症状,新型抗胆碱酯酶药,不可逆性的乙酰胆碱酯酶抑制剂,磷酰化酶水解过程非常缓慢 在相当长时间内造成AChE的全部抑制 有机磷毒剂 使体内乙酰胆碱浓度长时间异常增高 引起支气管收缩，继之惊厥，最终导致死亡 多用作杀虫剂（敌敌畏、对硫磷、敌百虫、乐果等）和战争毒剂（沙林、梭曼等）,+,+,乙酰胆碱酯酶复活剂,碘解磷定

5、,抗 胆 碱 药,第 二 节,胆碱受体拮抗剂作用 阻断乙酰胆碱与胆碱受体的相互作用,治疗 胆碱能神经系统过度兴奋造成的病理状态,分类,M受体阻断剂,N受体阻断剂,生物碱类,合成类,N1受体阻断剂,N2受体阻断剂,中枢性肌松药,外周性肌松药,分类,1, 生物碱类 硫酸阿托品,2, 合成类 溴丙胺太林 哌仑西平,一、M胆碱受体拮抗剂,1、化学名：（）-（羟甲基）苯乙酸-8-甲基-8-氮杂双环3.2.1-3-辛酯硫酸盐一水合物 2、来源：从颠茄、曼陀罗、莨菪中分离提取得到，由-莨菪醇与左旋莨菪酸所成的酯， -莨菪醇内消旋而无旋光性。,硫酸阿托品 （Atropine Sulphate）,（1）、显碱性

6、（阿托品） （2）、酯键在碱性时水解，生成消旋莨菪酸和莨菪醇，pH3.54.0时最稳定；,3、性质：,（1）、Vitali反应（莨菪酸的特异反应） 初显深紫色，后转暗红色，最后颜色消失,4、鉴别,（3）、能与多种生物碱显色剂和沉淀剂反应,（2）、重铬酸钾氧化，生成苯甲醛；,5、应用：本品为抗胆碱药，可解除平滑肌痉挛，抑制腺体分泌，散大瞳孔，用于内脏绞痛，急性微循环障碍，有机磷农药中毒等，还可用于散瞳，麻醉前给药，治疗慢性心律失常。 副作用：用药后口干，眩晕；青光眼病人慎用。,氢溴酸山莨菪碱 （Anisodamine Hydrobromide）,应用：用于治疗各种感染中毒休克、解救磷农药中毒及内

7、脏平滑肌绞痛等。,来源：我国科研人员从茄科植物从唐古特莨菪中分离提取得到，由-山莨菪醇与左旋莨菪酸所成的酯。,1、半合成M胆碱受体拮抗剂,做成季铵盐 难以通过血脑屏障，不呈现中枢作用,Atropine问题 具有外周及中枢M胆碱受体拮抗作用 对M1和M2受体都有作用,异丙托溴铵,甲硝阿托品,后马托品,（二） 合成的M胆碱受体拮抗剂,2、全合成M胆碱受体拮抗剂,贝那替嗪,双环维林,解痉作用明显，抑制胃液分泌作用较弱,解痉作用增强，中枢作用减弱,溴本辛,溴丙胺太林,二、N胆碱受体拮抗剂,神经节N1受体阻断剂 （心血管药物） 神经肌肉接头处N2受体阻断剂 （肌松药）,右旋氯筒箭毒碱 （d-Tubocu

8、rarineChloride）,第一个非去极化型肌松药，作用较强 曾用于治疗震颤麻痹、破伤风、狂犬病、士的宁中毒等 因麻痹呼吸肌的危险，已少用 注射液多用于腹部外科手术 应用前须做好急救准备 重症肌无力和支气管哮喘者忌用,结构特点：具有双1苄基四氢异喹啉,1、化学名：1，13，17双（乙酰氧基） 5雄甾烷2，16二基双1甲基哌啶翁二溴化物,泮库溴铵 （Pancuronium bromide）,2、结构特点：雄甾烷，乙酰胆碱,长效非去极化型神经肌肉阻断剂； 雄甾烷衍生物, 但无雄激素样作用 无神经节阻滞作用，不促进组胺释放； 治疗剂量，对心血管系统影响较小； 较大剂量时可使心率加快，心收缩力减弱

9、，外周阻力增加等。,肾 上 腺 素 能 药 物,第 三 节,肾上腺素能药,肾上腺素能 拮抗剂,肾上腺素能 激动剂,儿茶酚胺类,受体阻断剂,受体阻断剂,非儿茶酚胺类,肾上腺素,麻黄碱,沙丁胺醇,儿茶酚类胺类的生物合成和代谢,一、儿茶酚类胺类的生物合成,酪氨酸羟化酶,芳香氨基酸脱羧酶,苯乙醇胺N甲基化转移酶,多巴胺羟化酶,多巴胺,去甲肾上腺素,肾上腺素,多巴,*,二、儿茶酚类胺类的代谢,儿茶酚胺O甲基转移酶,单胺氧化酶,肾上腺素能激动剂的发展,Norepinephrine,Epinephrine,Dopamine,Ephedrine,肾上腺素 (Adrenaline),1、结构特点：含-苯乙胺、儿

10、茶酚、手性碳原子 2、化学名：（R）-4-2-（甲氨基）-1-羟基乙基-1，2-苯二酚 又名：副肾碱,1,2,3,4,1,2,3、性质： 还原性：儿茶酚结构易被氧化。, pH3.5时被碘试液氧化生成肾上腺素红而显红色。,具有酚羟基，与三氯化铁试液反应，显翠绿色；再加氨试液，变为紫色，最后变为紫红色。,消旋化：室温放置或加热，可发生消旋化而使活性下降，在pH4以下，速度较快，应注意调节pH值。,4、代谢：进入体内后易被儿茶酚氧位甲基转移酶（COMT）和单胺氧化酶（MAO）代谢失活。,5、作用： 较强的、受体兴奋作用，能兴奋心脏、收缩血管，松弛支气管平滑肌。临床用于过敏性休克、心脏骤停和支气管哮喘

11、；可制止鼻粘膜和牙龈出血；与局麻药合用可延缓局麻药的扩散和吸收，并能减少中毒危险。该药口服无效，常制成注射液（盐酸盐和酒石酸盐）。,盐酸麻黄碱 （Ephesrine Hydrochloride）,1、化学名：（1R，2S）-2-甲氨基-苯丙烷-1-醇盐酸盐 2、结构特点： 苯环上无羟基，作用弱，但不受COMT影响，极性小，有较强的中枢兴奋作用； -C上有CH3，空间位阻大，不受MAO影响，活性低，中枢毒性大； 有两个手性中心，四个旋光异构体。,活性最强,间接作用,3、作用：混合作用型，对受体和受体都有作用，松弛支气管平滑肌、收缩血管、兴奋心脏等作用；极性较儿茶酚胺类小，较易进入中枢神经系统，具

12、中枢兴奋作用。临床主要用于支气管哮喘和过敏性反应、鼻塞及低血压的治疗。 副作用：用量过大或长期使用产生震颤、焦虑、失眠、心悸等不良反应,盐酸伪麻黄碱 （Ephesrine Hydrochloride）,1、化学名：（1S，2S）-2-甲氨基-苯丙烷-1-醇盐酸盐,2、性质：碱性比麻黄碱略强,3、作用： 临床主要用于减轻鼻和支气管充血，控制支气管哮喘和过敏性反应等，是很多复方感冒药的主要成分。 拟肾上腺素作用比麻黄碱稍弱，没有直接作用，对心脏及中枢神经系统的副作用减少。,重酒石酸去甲肾上腺素 (Noradrenaline Bitartrate),1、化学名：R（）4（2氨基1羟基乙基）1，2苯二

13、酚重酒石酸盐一水合物,又名：酒石酸正肾上腺素,3、性质： 还原性：儿茶酚结构易被氧化。,可被高铁氰化物氧化生成去甲肾上腺素红，加碱后生成有荧光的3，5，6三羟基吲哚。,pH3.5时较稳定，pH6.5被碘试液氧化生成去甲肾上腺素红而显红色。,具有酚羟基，与三氯化铁试液反应，呈翠绿色；再缓缓加人碳酸钠试液，变为蓝色，最后变为红色。,消旋化：室温放置或加热，可发生消旋化而使活性下降，在pH4以下，速度较快，应注意调节pH值。,4、应用：非选择性受体激动剂，可引起极度血管收缩，使血压升高。临床用于治疗各种休克（出血性休克除外），口服治疗胃黏膜出血。,1、化学名：1（4羟基3羟甲基苯基）2（叔丁氨基）乙

14、醇硫酸盐 2、鉴别：酚羟基的特殊反应：与三氯化铁作用显紫色，再加碳酸氢钠溶液，变为橙黄色混浊；在硼砂溶液中溶解后，与铁氰化钾反应，被氧化为醌类化合物，再加4氨基安替比林和三氯甲烷，放置分层，三氯甲烷层呈橙红色。,硫酸沙丁胺醇 （Salbutamol Sulfate）,3、作用： 本品为选择性2-受体激动药，有较强扩张支气管作用，不易被COMT和酯酶代谢，作用持久。 临床用于支气管哮喘、哮喘型支气管炎和肺气肿等，口服有效。,第 四 节,组胺H1受体拮抗剂,过敏性疾病的类别,过敏是一种很普遍的病理症状，在任何年龄、任何时间都有可能发生。常见的过敏性疾病有：,过敏性皮肤病,过敏性眼病,过敏性鼻炎（花

15、粉症）,过敏性哮喘,荨麻疹、瘙痒、红斑、风团、水肿,1、乙二胺类 2、哌嗪类 3、氨基醚类 4、丙胺类 5、哌啶类 6、三环类,分类：,一、乙二胺类,芬苯扎胺,美吡拉敏,曲吡那敏,二、氨基醚类,苯海拉明,多西拉敏,卡比沙明,本类药物：,非镇静抗组胺药，作用强，起效快，有显著止痒作用。RR和RS体活性最强，SS体活性最弱。,非镇静抗组胺药，氯马斯汀的类似物。作用与氯马斯汀类似。,氯马斯汀,司他斯汀,三、丙胺类,非尼拉敏,曲吡那敏,Cl，Br，CH3,马来酸氯苯那敏 （Chlorphenamine Maleate）,化学名：N，N-二甲基-（4-氯苯基）-2-吡啶丙胺顺丁烯二酸盐，又名扑尔敏,鉴别：,叔胺类反应： 与枸橼酸醋酐在水浴上加热，显紫红色 马来酸的反应： 与高锰酸钾反应，紫红色消失,应用：,服用后吸收迅速完全，排泄缓慢，作用持久。 抗组胺作用强，用量少，副作用小，适用于小儿。 临床主要用于过敏性鼻炎，皮肤粘膜的过敏，荨麻疹，枯草热等。 副作用：嗜睡，口渴，多尿。,四、三环类,较强H1受体拮抗作用，中度抗胆碱和5-HT作用。适用于荨麻疹，湿疹，皮肤瘙痒及其他过敏性疾病。可抑制下丘脑饱觉中枢，有刺激食欲的作用。,赛庚啶,氯雷他定,强效选择性H1受体拮抗剂，无抗胆碱能活性和中枢神经系统抑制作用。临床适用于减轻过敏性鼻炎症状，治疗荨麻疹和过敏性关节炎。,