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1、耐药结核病的治疗,北京市结核病胸部肿瘤研究所 马玙,1990-2001年,我国涂阳肺结核患病率下降 50% 我国结核病死亡率下降 80% 提前5年实现了联合国千年发展目标,结核病发病率、患病率和死亡率趋势 （全球，1990-2012）,4,到2012年底，136个国家获得了耐药性的数据（占世卫组织194个成员国的70%）。,全球耐药结核病疫情,全球MDR-TB平均水平： 新病人：3.6% (2.1-5.1) 复治病人：20.2% (13.3-27.2) MDR中XDR的平均比例为9.6%(8.1-11%),中国（2007/08） 新病人中MDR：5.7% 复治病人中MDR：25.6% MDR病
2、例中XDR：8.4%,印度 新病人中MDR：2.2% 复治病人中MDR：15%,6,92个国家和地区报告了至少1例XDR-TB （截止2012年底）,全球MDR中XDR平均水平9.6% 中国 MDR病例中XDR：8.4%,结核病化学治疗是结核病的主要治疗方法，是治愈肺结核病人、减少传染源、控制结核病疫情的关键措施，成功的化学治疗可促进结核病疫情的好转：感染率、患病率，病死率均可显著下降。 化学治疗是结核病 预防控制的重要策略之一。,1944年SM问世，开始了真正意义上的结核病化学治疗 目前已有十余种抗结核药物 基于化学治疗在基础（细菌学、药效学、药物动力学、耐药相关基因等分子生物学等研究）和临
3、床研究的进步 确立了 早期、联合、规律、全程、适量的化学治疗原则 确立了 异烟肼（H）、利福平（R）、吡嗪酰胺为短程化 疗（6-9个月）的核心药物 确立了 含强化期和继续期的全程治疗 确立了 化疗期间具有延缓生长期作用的药物可采用间歇 治疗 确立了 DOTS是保证化学治疗成功的最有效的策略,初治涂阳肺结核 2HRZE/4HR 2HRZE/4HR3 2HRZE3/4HR3 9HRE或9HL2E 治愈率 85%90%，复发率 2%-3% 复治肺结核 2HRZES/1 HRZE/5HRE 治愈率可达70%左右 复治肺结核病例中，MDR-TB 20.2%（全球） 25.6%（我国）,结核病化疗存在的问
4、题：,1. 原发性耐药 我国2007-2008调查初治涂阳肺结核任一 耐药率35.2%，全球为17% 2. 获得性耐药 复治涂阳肺结核任一耐药率55.2%，全球 为35.0% 3. 疗程长（6-9个月），患者依从性差，尤其流动人口 4. 药物不良反应率高（12.62%），肝损害率（11.90%） 治疗失败及/或复发患者反复复治MDR-TBXDR-TB，乃至广泛耐药结核病，成为难治的疾病 HIV/TB双重感染 非AIDS免疫缺陷病（免疫抑制剂长期使用、老年、糖尿病等）,MDR-TB治疗存在问题,疗程长达18-24月(9-30月)、药物 品种多 近期疗效 50%、60% 耐受性差、不良反应发生率高
5、 复发率高（治疗后空洞闭合率30%左右） 是原发耐多药结核病的传染源 有些患者在现有的药物中可选用的敏感药物不足以组成合理治疗方案，“捉襟见肘” MDR-TB病例中还可能包含pre-XDR-TB,Zhang Y, et al,PZA敏感试验由于技术方面的问题较少进行 MDR-TB患者中，区分ZS-MDR-TB和ZR-MDR-TB 采用分子生物学技术： DNA测序（pncA, gyrA, rrs, etc）快速检测PZA、FQs、AGs的敏感性 Emerg Microbes Infect 2012,1，e5,谷蕴婷（黄海荣），等,DR-TB、MDR-TB、XDR-TB 治疗的研究途径,研究开发新
6、抗结核药物 原有药物的修饰 新方案的研究 原有药物剂量的调整 非抗结核药物的抗结核活性的探索原有药物新用途的开发 药物外排泵抑制剂的研究 治疗性疫苗 介入治疗、外科治疗,一 研究中的抗结核新药,二 已有药物化学结构的修饰,LZD AZD 5847、Radezolid、 Sutezolid、 Tedizolid等 SQ109 SQ609、SQ 641 CFZ TB1-166 PA-824 Delamanid、TBA-354,三 从新药到新方案的研究,2010.11 TB Alliance、关键途径研究所、比尔与梅琳达盖茨基金会启动了第一个药物组合方案（PA-824、莫西沙星、吡嗪酰胺组成， NC
7、001）正式开始进行临床试验,新方案研究,Zumla AI, et al 现已有包括 21项 药物敏感病例及 6项耐药病例的新方案研究 共包括含新药方案及已有药物剂量调整方案 Lancet Infect Dis 2014,14:327-40,Jindani A, et al 初治涂阳肺结核,2HRZE/4HR、2MRZE/2M2L2(900mg)、2MRZE/4M1L1(1200mg) 非劣效性比较（Non-inferiority）,Gillespie SH, et al,Merle CS, et al,含Bedaquilline 的最佳化方案(MDR-TB)研究 含Delamanid 的最佳
8、化方案(MDR-TB)研究 含Pretomanid-MOFX-PZA方案的研究,Bedaquiline（TMC 207),M.tb ATP合酶抑制剂(ATP合酶是M.tb ATP合成的关键酶) 经P450-CYP3A4氧化代谢 半衰期173小时(适宜间歇治疗)，强有力的抗菌活性开始于治疗的第四天后 MIC 0.002-0.06ug/ml MIC50 0.03ug/ml 对敏感及耐药M.tb均有杀菌活性，与INH、RPF相当 对多数慢生长NTM有效(M.xenopi，M.shimoide耐药) 耐药相关基因 atp E：点突变或缺失。 转录基因阻抑物(Rv0678)也与之相关,Rustomjee
9、 R, et al,75例涂(+)肺结核未治患者，随机分组每日接受BDQ 25mg、100mg、400mg、RPF600mg或INH 300mg 共7天,Diacon AH, et al,68例S+肺结核患者第1天分别接受200mg.400mg.500mg.700mg；第2天100mg.300mg.400mg.500mg负荷量后，继而为每日100mg.200mg.300mg.400mg，检测14天EBA,Discon AH, et al,Diacon AH, et al,47例新诊MDR-TB,Diacon AH, et al,南非新诊MDR-TB患者(85%患者为空洞性肺结核) BDQ+BR
10、(23) (400mg/日)8周、200mg/日 TIW24周，Placebo+BR（24）,Diacon A H, et al,160例S+新诊MDR-TB患者分别接受 BDQ400mg/日2周和BR，200mg TIW22W+BR,Kurbatova EV,et al,总结分析9个国家MDR-TB 1254例的治疗结果：75.9%（952例）对FQs和二线注射药无耐药者采用孟加拉Van Deun方案；24.1%（302例）对FQs和二线注射药耐药则采用含BDQ方案； 9月方案组DST：敏感药物的中位数为5种； BDQ组DST： 敏感药物中位数为3种， 其中26%2种。 总治疗成功率 9月方
11、案 66.1% (国家间差异：90%-50%) 含BDQ方案 39.9% (国家间差异：90%-10%) 附：Estonia(24),Latvia(89), Peru(194), Philippine (386), Rusia (96), South Africa(281), South Korea(96)，Thailand, Taiwan Emerg Infect Dis 2015,21(6):977-83,Field SK BDQ临床应用面临的挑战,QTc间期延长 与具有肝细胞色素P450 CYP 3A4诱导及抑制作用的利福类及抗逆转录病毒制剂 （依托那韦，沙奎那韦）的相互作用 用药不当可
12、产生耐BDQ Mtb菌株 Ther Adv in Chronic Dis 2015,6(4):170-184,Blair H A, et al,Delamanid(OPC67683) 新的硝基-二氮-咪唑并噁唑药物 甲硝哒唑的衍生物 抑制分枝菌酸的合成 对敏感和耐药M.tb均具有体内外抗菌活性 MIC 0.006-0.012ug/ml MIC90 0.006-0.024ug/ml 对RFP、INH、EMB或SM未证明有拮抗作用,Blair H A, et al,Delamanid(OPC67683) FIC指数试验与上述药物有协同或部分协同作用 小鼠模型：降低95%CFU 的剂量(mg/kg)
13、 DLM RFP INH EMB SM PZA 0.625 3.5 5.0 160 40 160 半衰期 30-38h 进食后生物利用度可提高2.7倍 耐药相关基因：分枝杆菌F420基因 (RV3547，fgd， FbiA,fbi B fbi C) Drugs 2015,75：91-100,Gupta R, et al,Otsutka Pharmaceutical Development &Commercialization,Diacon A H, et al,S+肺结核48例随机分组，分别每日接受Delamanid 100mg、200mg、300mg、400mg 14天，观察其EBA,Gle
14、r MT, et al(Trial 204),481例MDR-TB(几乎均为HIV-)(2008-2010) 2个月DLM(Delamanid)+OBR,Skripconoka V, et al(Trial 208),Trial 204的延长观察(2009-2011),DLM+OBR 治疗56例XDR-TB患者 24个月长程观察的结局,DLM临床应用面临的挑战,QTc间期延长 口服吸收较差（约25-47%），需一日二次服药，与食物同服尤其是高脂饮食可提高2.7倍(蛋白结合率97%)。而新一代的TBA-354有较高的生物利用度 DLM单药治疗可迅速产生耐DLM-Mtb菌株,至今尚无Bedaqui
15、lline 与 delamanid的比较研究 至今也无Bedaquliilin and delamanid 联合应用的研究 两者联合对心脏安全性的研究将可能与2017年上半年获得结果,目标：全新方案的研究,Gumbo, T & Jayaram RS: RFP的抗MTB活性是浓度依赖性的 根据RFP的杀菌活性与AUC的密切相关 Gumbo等： RFP抗菌后效应也与Cmax/MIC相关 Mehta JBH, et al 低血浆RFP浓度与疗效延缓、治疗失败、耐药性产生相关,四 药物剂量的调整,DiaconA. et al,EBA EBA (RFP 20mg/kg) (RFP 10mg/kg) 0.
16、439 log10 CFU/ml痰 0.221 log10 CFU/ml痰 Antimicrob Agents Chemother 2007,51:2994-6,Boeree M. et al,RFP 35mg/kg 14天治疗MRSA感染 是安全的，可耐受的 20th conference on Retroviruses and Opportunistic Infection Atlanta USA,2013,Long MW, et al,U.S.PHS观察822例新诊肺结核：,Ruslami R, et al（印尼）,Goutelle S, et al,34例无结核病志愿者进行血浆、上皮衬液、肺泡细胞RFP浓度检测，（RFP600mg/日5天，最后服药后2hr、4hr取血及4hr的BAL Antimicrob Agents Chemother 2009,53(7):2974-81,
