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1、抗菌药物概论 Introduction of Chemotherapeutic Drugs,天津医科大学药理教研室 李欣,一、基本概念,抗菌药物由生物包括微生物（细菌、真菌、放线菌）、植物和动物在内，在其生命活动过程中所产生的，能在低微浓度下有选择地抑制或影响其他生物功能的有机物质。 抗菌药物分类： 抗生素 antibiotics:是微生物的代谢产物，分子量较低，低浓度时能杀灭或抑制其他病原微生物。有天然和人工半合成二类。 人工合成抗菌药物 synthetic antibacterial agents,基本概念,化学治疗 chemotherapy用化学药物抑制或杀灭机体内的病原微生物（病毒、衣
2、原体、支原体、立克次体、细菌、螺旋体、真菌）、寄生虫及肿瘤细胞，消灭或缓解由它们所致疾病。,机体、病原体、化疗药物三者间相互关系,基本概念,化疗指数 Chemotherapeutic Index 衡量化疗药物价值的指标，一般可用动物试验的LD50/ED50表示，比值越大，表明毒性越小，临床应用价值可能越高。,抗菌谱（antibacterial spectrum ）：抗菌药抑制或杀灭病原微生物的范围。窄谱抗菌药：仅对单一菌种或一属细菌具有抗菌作用，抗菌范围窄。广谱抗菌药：对多种不同病原菌具有抗菌作用，抗菌范围广。,抗菌活性（antibacterialactivity）：药物抑制或杀灭细菌的能力。
3、抑菌药（bacteriostatic ）：仅能抑制细菌的生长和繁殖而不能将其杀灭的药物。杀菌药（bactericide ）：不仅抑制细菌的生长，并能将其杀灭的药物。,最低抑菌浓度（minimal inhibitory concentration ，MIC ）：药物能抑制培养基内细菌生长的最低浓度。 最低杀菌浓度（minimal bactericidal concentration ，MBC ）：药物能杀灭培养基内细菌的最低浓度。,抗生素后效应 （Post antibiotic effect，PAE ）指细菌短暂接触抗菌药物后，虽然抗菌药物血清浓度降至最低抑菌浓度以下或已消失后，对微生物的抑制作
4、用依然持续一定时间。 首次接触效应（first expose effect）：指抗菌药物在初次接触细菌时有强大的抗菌效应，再度接触时不再出现该强大效应，或连续与细菌接触后抗菌效应不再明显增强，需要间隔相当时间以后才会再起作用。,三、抗菌药物的作用机制,三、抗菌药物的作用机制,抑制细菌细胞壁合成 细胞壁主要成分：粘肽(N-乙酰葡糖胺；N-乙酰胞壁酸五肽)；维持细菌的正常形态和物质交换功能，保持菌体高渗透压 药物： 胞浆内粘肽前体的形成：磷氨酸，环丝氨酸 胞浆膜阶段粘肽合成：杆菌肽、万古霉素 胞浆膜外交叉联接过程：-内酰胺类,作用机制,增加胞浆膜通透性： 多粘菌素具有表面活性物质，能选择性地与细菌
5、胞浆膜中的磷酯结合 多烯类抗生素能与真菌胞浆膜中固醇类物质结合 使胞浆膜通透性增加，导致菌体内的蛋白质、核苷酸、氨基酸、糖和盐类等外漏，从而使细菌死亡,作用机制,抑制蛋白质合成： 30s亚基：氨基糖苷类、四环素类、 50s亚基：大环内酯类、氯霉素、林可霉素,作用机制,影响核酸代谢：,喹诺酮类 抑制DNA回旋酶 复制受阻 DNA合成 利福平 抑制依赖DNA的RNA多聚酶转录受阻 mRNA,谷氨酸 食物+ 二氢蝶酸合成酶 二氢叶酸还原酶 二氢蝶啶 二氢叶酸 四氢叶酸+ 对氨苯甲酸 一碳单位(PABA) 核酸合成,5. 影响叶酸代谢, 磺胺 砜类 对氨水杨酸, 甲氧苄啶 甲氨蝶啶 乙胺嘧啶,四、细菌
6、耐药性（resistance，抗药性）,细菌的耐药性（resistances 也称为抗药性）是指细菌与抗菌药物多次接触后，对药物的敏感性下降甚至消失，致使抗菌药物对耐药菌的疗效降低或无效。 耐药性种类： 天然耐药性 intrinsic resistance 又称固有耐药性 获得耐药性 acquired resistance交叉耐药性（cross resistance）：致病微生物对某一种抗菌药物产生耐药性后，对其他作用机制相似的抗菌药物也产生耐药性。,耐药性产生机制,产生灭活酶 改变靶位结构 降低外膜的通透性 加强主动流出系统 改变代谢途径,人工合成抗菌药,天津医科大学药理教研室 李欣,人工合
7、成抗菌药,喹诺酮类药物 quinolones 磺胺类药 sulfonamides 其他合成抗菌药 甲氧苄啶,又称甲氧苄氨嘧啶 trimethoprim，TMP 硝基呋喃类 nitrofurans 硝基咪唑类 nitroazoles,第一节 喹诺酮类（QNS）,化学及分类： 第一代：萘啶酸 第二代：吡哌酸 第三代：氟喹诺酮类：诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、氟罗沙星、司帕沙星等 第四代：莫西沙星、吉米沙星、加替沙星 、克林沙星,构效关系,抗菌活性 C6 氟同时C7 哌嗪基抗菌活性，抗菌谱扩大，药动学改善 N1 环丙基对G+菌、支原体、衣原体作用 C6 去氟且C8 二氟甲基对G
8、-及+菌、厌氧菌、支原体、衣原体活性更高，毒性更低 光敏反应 C8 氯或氟增强光敏反应 C8 以甲氧基取代氯或氟可降低光敏反应 中枢神经系统毒性：与C7取代基有关 肝毒性和心脏毒性 N1 2.4-二苯氟基具肝毒性 C5 甲基具心脏毒性,抗菌机制,抑制DNA回旋酶的A亚基，抑制其切割和封口活性 阻断拓扑异构酶的解旋活性 阻碍细菌DNA复制，最终导致细菌死亡。,喹诺酮类药物特点,氟喹诺酮类共性抗菌作用,广谱杀菌剂 静止期杀菌剂，除保留对G-良好抗菌活性外，进一步增强了对G+、结核菌、军团菌、支原体和衣原体的杀灭作用 对厌氧菌也有作用 部分药物对铜绿假单胞菌具有强大杀菌作用，环丙沙星作用最强。,氟喹
9、诺酮类共性临床应用,适用于敏感病原菌（如金葡菌、铜绿假单胞菌、肠道G-杆菌、弯曲菌属和淋病奈瑟球菌等）所致泌尿道感染、前列腺炎、淋病、呼吸道感染、胃肠道感染及骨、关节、软组织感染。,氟喹诺酮类共性不良反应,胃肠道反应：小，可耐受 中枢神经系统毒性 光敏反应 对幼年动物可引起软骨组织损害，儿童使用氟喹诺酮类可出现关节痛和关节水肿。故不宜用于妊娠期妇女和骨骼系统未发育完全的小儿。,应用注意,不宜常规用于儿童、孕妇、授乳妇女，不宜用于有精神病或癫痫病史者，禁用于喹诺酮类过敏者。 避免与抗酸药、含金属离子的药物同服。必须合用时，应间隔24h服用。 喹诺酮类与茶碱类、非甾体抗炎药同用时，可能加重喹诺酮类
10、的中枢神经系统毒性，应慎用或避免合用。 肾功能低下者应用主要经肾排的药物如氧氟沙星和依诺沙星时应减量。 避免日照条件下保存和应用环丙沙星、氟罗沙星、洛美沙星或司氟沙星。 用药期间及用药后应避免避免日光浴或阳光下曝晒。,第二节 磺胺类药sulfonamides,广谱抑菌药 最早用于治疗全身性感染的人工合成抗菌药(1930问世，1960 出现TMP),磺胺类药物分类,用于全身性感染的肠道易吸收类： 短效类(t1/2 24h)：磺胺多辛（SDM）、磺胺间甲氧嘧啶（SMM） 用于肠道感染的肠道难吸收类：柳氮磺吡啶（SASP）、肽磺胺噻唑（PST） 外用类：磺胺米隆（SML）、磺胺嘧啶银（SD-Ag）、
11、磺胺醋酰（SA）,抗菌谱,磺胺类：广谱抑菌剂。对革兰阳性和革兰阴性菌均有良好抗菌活性，对肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、诺卡菌属、放线菌、沙眼衣原体等有效 耐药菌多见。 仅用于敏感菌引起的泌尿道感染、诺卡菌病，对青霉素过敏患者预防链球菌感染及风湿热复发,抗菌机制,细菌生长繁殖时需要叶酸，但对磺胺类敏感的细菌不能直接摄取周围环境中的叶酸，必须利用对氨苯甲酸(PABA)和二氢蝶啶在二氢蝶酸合酶催化下合成二氢叶酸，再经二氢叶酸还原酶的作用形成四氢叶酸及活化型四氢叶酸，后者是一碳单位转移酶的辅酶，参与嘌呤和嘧啶的合成。 磺胺药的结构和对氨苯甲酸（PABA）相似， 因而可与PABA竞争二氢叶酸合成酶， 阻碍二
12、氢叶酸的合成，从而影响核酸的生成，抑制细菌生长繁殖。,临床应用,1全身性感染 选用口服易吸收磺胺类 泌尿系统感染 急慢性膀胱炎、慢性尿路感染、无症状性菌尿症；急慢性前列腺炎 流行性脑脊髓膜炎：磺胺嘧啶 伤寒及副伤寒、呼吸系统感染、中耳炎、淋病、恶性疟疾、痢疾；卡氏肺囊虫病,临床应用,2肠道感染： 菌痢 溃疡性结肠炎：柳氮磺吡啶 3局部感染： 磺胺嘧啶银或磺胺米隆：烧伤和创伤感染 磺胺醋酰钠：眼部感染,不良反应,1泌尿系统损害：结晶尿、管型尿、血尿。适当增加饮水量和碱化尿液， 2. 急性溶血性贫血 3造血系统反应：粒细胞减少、再生障碍性贫血和血小板减少。 4过敏反应： 常见皮疹、药热、血管神经性
13、水肿和剥脱性皮炎。,不良反应,5核黄疸 主要发生在新生儿，因为磺胺类能够从血浆蛋白结合点上取代胆红素，使游离的胆红素进入中枢神经系统而导致核黄疸。 6肝损害、消化系统不良反应 可出现黄疸、肝功能减退，严重者可发生急性肝坏死。肝功能损害者应避免使用。,其他合成抗菌药物 甲氧苄啶（trimethoprim, TMP）,作用机制：抑制二氢叶酸还原酶，使二氢叶酸不能还原成四氢叶酸 与磺胺类药物合用可产生协同作用（复方新诺明） TMP:SMZ=1:5 叶酸代谢过程双重阻断，增强抗菌作用 半衰期相近，血药浓度时程一致 抗菌谱扩大，不良反应轻，减少耐药性 广泛用于敏感菌引起的泌尿道感染、呼吸道感染、消化道感染、软组织感染以及预防脑膜炎奈瑟菌引起的流脑。,
