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1、时辰药理学与临床合理用药,罗小金,概述,时辰药理学又称时间药理学，其源于20世纪50年代，为近年来在研究上取得迅速发展的一门边缘学科，属于药理学的范畴。研究的目的主要包括： （1）研究生命活动伴时间变化的特征，充分发挥药物的治疗作用和疗效，而最大限度地减少药品的不良反应，促进合理用药。 （2）探讨常用药和新药影响生物节律的药动学作用。 （3）探索合理的给药时间。,概述,人和其他生物一样,存在着有规律地循环往复的周期性运动,即“生物节律”。人体的基础代谢、体温变化、血糖含量和激素分泌等功能都是呈规律性节律变化的,这种变化会直接影响药物的吸收、分布和代谢等。,运用时辰药理学知识设计最佳给药方案,可
2、达到以下效果： 1.顺应人体生物节律的变化，充分调动人体积极的免疫和抗病因素。 2.增强药物疗效，提高药物的生物利用度和峰浓度。 3.减少和规避药品的不良反应。 4.降低给药剂量。 5.促进合理用药，节约医药资源。 6.提高用药的依从性。,1、时辰药理学与时辰疗法,传统的用药方案是将全天的剂量等量地分成几次服用,这种均分法是建立在人体生理功能、病理变化以及药物作用在一昼夜内是恒定不变的基础上的,而时辰药理学则根据机体的节律性变化来确定最佳的用药时间与剂量。显然,传统的均分给药方案被时辰疗法所替代是必然的趋势。,概述,重要活性物质的时辰性： 心肌缺血主峰6-12时，次峰18-24时 血管紧张素、
3、醛固酮6-8时 胃酸下午2时至次晨2时 癌细胞上午10时生长最快，第2生长高峰在22-23时 乙酰胆碱和组胺0-2时 肝脏胆固醇合成0-2时,2.1 糖皮质激素类药,人体内激素的分泌具有明显的昼夜节律,其分泌高峰在早晨78时,必须长期应用糖皮质激素(GC)类药时,将1d的剂量于早晨78时用药或隔日早晨1次给药,可减轻对下丘脑-腺垂体-肾上腺皮质系统的反馈抑制,减少肾上腺皮质功能下降,甚至皮质萎缩的严重后果。午夜给予GC,即使剂量并不大,次日肾上腺皮质分泌的生理高峰也可受到明显抑制。有人观察到1d4次以相同间隔给予强的松龙2.5mg,可使肾上腺皮质激素内源性分泌减少50%,而在清晨1次给予10m
4、g,则几乎无影响,2.2 抗高血压药,人的血压在1天之中大多数呈“两峰一谷”的波动状态,即911时、1618时最高,从18时起呈缓慢下降趋势,至次日凌晨23时最低,老年高血压患者这种节律尤为显著。一般降压药物的作用是在服药后0.5h出现,23h达峰。因此,高血压病人应将服药时间由传统的1d3次改为上午7时和下午14时两次为宜。而轻度高血压病患者切忌在晚上入睡前服药,中、重度病人入睡前也只能服白天量的1/3。,尼群地平、卡托普利均以清晨1次顿服2片为好。老年高血压患者,如清晨1次顿服效果不满意,至下午仍有血压高峰出现,可在下午15时左右再加服1片。美多洛尔、氨氯地平等,以上午910时或下午141
5、6时服用为宜。,2.3 强心苷类药,心力衰竭病人对洋地黄、地高辛和西地兰等强心苷类药物的敏感性以凌晨4时最高,比其它时间给药的疗效约高40倍。 还发现暴风雪和气压低时,人体对强心苷的敏感性显著增强,如在早晨或遇有暴风雪时注射强心苷应减少剂量,否则易出现毒性反应。,2.4 抗心绞痛药,心绞痛发作的昼夜节律高峰为上午612时,而治疗心绞痛药的疗效也存在昼夜节律性。研究证明,三硝酸盐药物在午前使用可以明显扩张冠状动脉,治疗心绞痛,而在午后使用同样剂量则无法扩张冠状动脉。德国和美国的医生证明,单硝酸盐和二硝酸盐类药物在早晨6时到中午12时对患者的心电图ST段具有最有利的影响,用药后56h药效可达到最高
6、峰。所以建议这一类心血管病患者最好在早晨醒来时或起床后马上服用硝酸盐类药物。,受体阻滞剂普萘洛尔,上午8时和12时服用,可大大减少患者的心搏数,抑制心脏病发作,而在午夜2时使用则影响较小。,2.5 他汀类调血脂药,该类药通过抑制羟甲基戊二酰辅酶A(HMG COA)还原酶,而阻碍肝内胆固醇的合成,同时还可增强肝细胞膜低密度脂蛋白受体的表达,故使血清胆固醇及低密度脂蛋白胆固醇浓度降低。由于胆固醇主要在夜间合成,所以晚上给药比白天给药更有效。 常用药物有:辛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀等。,2.6 抗肿瘤药,肿瘤细胞在上午10时繁殖最旺盛,第2个生长小高峰在2223时,而正常细胞则是下午16时生长最
7、快,应在正常细胞不作快速分裂时给予化疗。因此肿瘤患者最佳化疗时间应选择在上午或晚上进行,这时疗效最好,不良反应最小。 同时,肿瘤细胞对化学药物也具有特定的时间敏感性。如阿霉素,晚上6时使用,毒性最小,肿瘤抑制率和治愈率均比一日内其他时间点给药好。,甲氨蝶呤在6时服用,毒性最大,24时服用,毒性最小(疗效也最小),可在1022时之间给药。 卡铂凌晨2时给药动物死亡率最低,平均存活期最长,且用药动物外周血白细胞下降率显著低于其他组,说明此时用药对骨髓毒性较低,而下午2时给药死亡率最高。,2.7 抗微生物药,实验表明,氨基糖苷类抗生素对大鼠的肾毒性以20时给药最大,该类药物的毒性是白天低,晚间高,与
8、血药浓度密切相关,可将白天剂量增加,晚间剂量减少8。 青霉青类注射剂,夜间做皮试,过敏反应比白天强烈,故此类药物尽可能在白天使用,安全性高;半合成青霉素,上午10时服用,血药浓度比晚上10时服用高2倍,抗菌作用最强。,一般口服抗菌药应在饭前空腹服用,使药物通过胃时不致过分稀释,达峰时间快,疗效佳。 抗结核药属于浓度依赖型杀菌药,可采用早晨餐前1次服用的“冲击疗法”。,2.8 解热镇痛及抗炎药,阿司匹林在早晨服药的生物利用度较晚间服药大,其体内消除速率慢,半衰期长,药效高。 水杨酸钠尿排泄有明显昼夜差异,7时服药后所需排泄时间最长,19时服药后所需排泄时间最短,尿药排泄速率最快,药物在体内存留的
9、时间短。,2.9 抗组胺药,早晨7时给予赛庚啶,疗效可维持1517h。若在下午19时给药,疗效只维持68h。 氯苯那敏、苯海拉明等抗组胺药,也以早晨服药疗效最佳。,2.10 平喘药,支气管哮喘发作昼夜节律为午夜12时至凌晨5时为发作高峰,此时血中肾上腺素浓度和cAMP浓度低下,乙酰胆碱和组胺浓度增高,气道阻力增大诱发哮喘。故平喘药应采用日低夜高的给药方案。 如2受体激动剂特布他林晨8时为5mg,晚8时为10mg,可有效控制哮喘发作; 又如夜间睡前服用沙丁胺醇缓释片16mg,也能获得较好疗效。而氨茶碱以早上7时应用毒性最低,效果最好。,2.11 抗溃疡病药抗酸剂,如氢氧化镁、碳酸氢钠、胃舒平等宜
10、餐后13h和临睡前服用最佳,因该类药物餐后服用,其排空延缓,具有更多的缓冲作用。而睡前服用可中和夜间胃酸分泌高峰。H2受体拮抗剂西咪替丁、法莫替丁、雷尼替丁可于早晚各1次或睡前1次服用效果更佳。,质子泵抑制剂奥美拉唑、兰索拉唑等早上8时1次顿服,可提高疗效,减少副作用。胃粘膜保护剂硫糖铝、米索前列醇、胶体铋等需半空腹服用,且不能和抗酸剂同服;硫糖铝不能与四环素、西咪替丁同时服,会干扰这些药物的吸收,应间隔2h以上。,2.12 降血糖药,糖尿病人在空腹时的血糖和尿糖都有昼夜节律性,在早晨有一峰值(即黎明现象),非糖尿病人无此节律性。 胰岛素的降血糖作用,不论对正常或糖尿病人都有昼夜节律,即在凌晨
11、4时对胰岛素最敏感,尽管如此,糖尿病人在早晨的用量还需增加,因其致糖尿因子的昼夜节律在早晨也有一峰值(早晨糖耐量试验最差),而且其作用增加的程度较胰岛素更大。,磺酰脲类降血糖药通过刺激胰岛细胞释放胰岛素并抑制胰岛细胞分泌高血糖素，经口服吸收后需要一定时间才能发挥降血糖作用，所以宜餐前30min服用,当餐后血糖升高时,该类药物的血浓度正达峰。甲苯磺丁脲的T1/2以8时给药较长,服药0.5h的降血糖幅度明显大于18时给药者。 双胍类药物宜餐后服用,有利于刺激外周组织利用胰岛素，还可减少胃肠道的刺激和不良反应。 阿卡波糖宜餐中服,可抑制食物中糖的吸收。,2.13 利尿药,氢氯噻嗪宜早上7时服用,不良
12、反应最少。 呋塞米于上午10时服用,作用最强。还避免了夜间多次起夜，影响睡眠和休息。,其它类药:,抑郁症有暮轻晨重特点,故5 羟色胺再摄取抑制剂氟西汀、帕罗西汀等需在清晨服用。 正常人在1920时服用铁剂的吸收率较78时服用高出1倍,疗效增加34倍。 吗啡以15时给药镇痛作用最弱,21时给药镇痛作用最强;哌替啶早晨610时肌注较18时肌注的药物吸收率高出3.5倍。 上午使用免疫增强剂,易出现发热、寒战和头痛,晚上用药,副作用少,且疗效不减。,总结语,时辰药理的效果是依据生命活动节律选择最佳用药方案及给药时间！根据时辰药理学，针对患者病情选择最佳的给药时间，增加药物的敏感性，使药物发挥最大的效能，相应发生最小的药品不良反应，为临床合理用药更加安全、有效、经济、适宜提供了很好的参考依据。,谢谢!,
