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1、,药物化学,第八章 影响肾上腺素能神经系统的药物,Drugs Affecting Adrenergic Receptor,掌握拟肾上腺素药和抗肾上腺素药的分类、代表药物以及临床应用；肾上腺素、盐酸麻黄碱、盐酸可乐定、沙丁醇胺、盐酸哌唑嗪、盐酸普萘洛尔、酒石酸美托洛尔以及拉贝洛尔的化学结构、理化性质、体内代谢、药理特点和用途；拟肾上腺素药物、受体拮抗剂的构效关系。 熟悉肾上腺素能受体的分类、分布以及其生理效应；去甲肾上腺素和肾上腺素在人体内的生物合成途径；具有儿茶酚结构的肾上腺素能药物的代谢特点；异丙肾上腺素、甲基多巴、间羟胺、克伦特罗、酚妥拉明、多沙唑嗪、噻吗洛尔、阿替洛尔等药物的化学结构、药
2、理特点和用途；各类典型药物的合成路线。 了解受体拮抗剂的研究历史；麻黄碱类化合物的使用管理。,学习目标,肾上腺素受体的分类、分布及生理效应,G蛋白耦联受体（GPCRs）是一大类膜蛋白受体的统称，其共同点是立体结构中都有七个跨膜螺旋。 G蛋白耦联受体能结合细胞周围环境中的化学物质，以及被非化学性的刺激源激活，从而激活细胞内的一系列信号通路，参与众多生理过程。 与G蛋白耦联受体相关的疾病为数众多，大约40%的现代药物都以G蛋白耦联受体作为靶点。 2012年两位美国科学家罗伯特莱夫科维茨（Robert J. Lefkowitz）和布莱恩克比尔卡（Brian K. Kobilka）因“G蛋白耦联受体研
3、究”获得诺贝尔化学奖。,知识链接G蛋白耦联受体,影响肾上腺素能神经系统药物,拟肾上腺素药物 、肾上腺素受体混合激动剂 肾上腺素受体激动剂 肾上腺素受体激动剂 抗肾上腺素药物 肾上腺素受体拮抗剂 肾上腺素受体拮抗剂,、肾上腺素受体混合激动剂,第一节 拟肾上腺素药物,肾上腺素受体激动剂,肾上腺素受体激动剂,一、 、肾上腺受体混合激动剂,、肾上腺受体激动剂对肾上腺能受体无选择性激动作用，可间接或直接作用于受体和受体产生激动效应。 代表药物有多巴胺、肾上腺素和麻黄碱。 肾上腺素（adrenaline）可直接激动、受体；麻黄碱（ephedrine）可促进肾上腺素能神经末梢释放递质，间接产生拟肾上腺素作用
4、。,肾上腺素（adrenaline）,化学名为（R）-4-2-（甲氨基）-1-羟基乙基-1,2-苯二酚（4-(1R)-1-hydroxy-2-(methylamino) ethyl-1,2-benzenediol）。 本品为白色或类白色结晶性粉末，无臭、味苦。在水中极易溶解，乙醇、三氯甲烷、乙醚、脂肪油或挥发油中不溶，在矿盐或氢氧化钠中易溶。饱和水溶液显弱碱性反应。mp.211212（分解），其盐酸盐mp.157，酒石酸盐mp.147154。 比旋光度为-50.0-53.5（c=4，1mol/L盐酸）。,肾上腺素 稳定性,本品在中性或碱性水溶液中不稳定，遇碱性肠液可分解，故口服无效。 由于结构
5、中含有邻二酚结构，具有较强的还原性，与空气或日光接触易氧化变质，生成红色的肾上腺素红，进而聚合成棕色多聚体而失效，故在做制剂时，加入焦亚硫酸等抗氧剂，可防止氧化。 储存时，应避光及避免与空气接触。,n,肾上腺素 体内合成,体内肾上腺素、去甲肾上腺素和多巴胺均在突触前神经细胞内合成。 酪氨酸经酪氨酸羟化酶将苯环上3位羟化生成多巴，再由芳香氨基酸脱羧酶将多巴脱羧生成多巴胺。在多巴胺-羟化酶作用下生成去甲肾上腺素，在肾上腺髓质由苯乙醇胺-N-甲基转移酶作用下发生甲基化生成肾上腺素。 其中酪氨酸的羟化是全过程的限速步骤。,肾上腺素 代谢特征,本品体内的代谢失活主要受儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）和
6、单胺氧化酶（MAO）的催化，分别发生苯环3-羟基的甲基化反应和侧链末端氨基的氧化脱除。 产物经醛糖还原酶（AR）和乙醛脱氢酶（AD）的作用继续转化，最终生成3-甲氧基-4-羟基苯乙醇酸和3-甲氧基-4-羟基苯乙二醇。,肾上腺素 合成,肾上腺素的合成以邻苯二酚为原料，在氧氯化磷存在下与氯乙酸缩合引入氯代乙酰基，再经甲胺胺化生成肾上腺素酮，羰基经催化氢化还原成羟基，用d-酒石酸拆分即可制得左旋肾上腺素。,肾上腺素药理及临床应用,本品为内源性活性物质，具有较强的兴奋受体及受体作用，使心肌收缩力加强，心率加快，使皮肤黏膜及内脏小血管收缩，但冠状血管和骨骼肌血管扩张。 临床主要用于过敏性休克，抢救心脏骤
7、停和支气管哮喘，还可用于鼻黏膜和牙龈出血。与局部麻醉药合用，可减少其毒副作用及手术部位的出血。,案例：某患者做青霉素皮试时出现头昏眼花、心悸胸闷、脉搏细微等过敏症状。迅速给予1肾上腺素2mg心内注射，患者感心悸更甚，复在三角肌部位注射肾上腺素8mg，随后出现心率180次/分，血压190/120mmHg，神志模糊，呼吸困难，口唇发绀，咳嗽、吐大量粉红色泡沫样痰等症状，急转院。诊断为：肾上腺素过量并急性肺水肿；休克。试分析出现以上症状的原因和应采取的相应措施。,案 例,分析：肾上腺素为常用急救药物，小剂量时兴奋中枢神经系统，可用于治疗过敏性休克；大剂量时兴奋中枢神经的同时还会引起惊厥，并能抑制呼吸
8、中枢；超大量时，可致急性肺水肿。因此必须严格控制用量和给药速度，采取的紧急措施应包括快速降低血压以及心室颤动者，首选非同步直流电击除颤。,分 析,盐酸麻黄碱（ephedrine hydrochloride）,化学名为（1R，2S）-2-甲氨基-1-苯丙烷-1-醇盐酸盐（(1R,2S)-2-methylamino-1-phenyl propanol-1-ol hydrochloride），又名盐酸麻黄素。 本品为白色针状结晶或结晶性粉末，无臭，味苦。在水中易溶（1：4），乙醇中溶解（1：17），在三氯甲烷和乙醚中不溶。mp.217222，水溶液呈左旋性，比旋光度-33.0-35.5（c=5，H2
9、O）。,麻黄碱 稳定性,本品无儿茶酚结构，化学性质较稳定，其水溶液遇空气、光或热不易被破坏。 本品具有氨基醇结构，其水溶液遇硫酸铜试液及氢氧化钠溶液显紫红色；可被高锰酸钾、铁氰化钾等氧化生成苯甲醛和甲胺，前者具特臭，后者可使红色石蕊试纸变蓝。,麻黄碱 光学异构体,含有两个手性中心，四个光学异构体，分别为（）-麻黄碱、（）-麻黄碱、（）-伪麻黄碱和（）-伪麻黄碱。 1R，2S-（）-麻黄碱作用最强，有直接激动和受体和间接促进释放肾上腺素的作用。1 S，2 R -（）-麻黄碱仅有间接作用；伪麻黄碱拟肾上腺作用较弱，而且只有间接作用，中枢副作用较小，广泛用于减轻鼻充血，是许多复方感冒药的主要成分。,
10、冰毒，即去氧麻黄碱。最初作为药物用于哮喘、嗜睡等疾病的治疗；因原料易得，制备简单而成为主要的毒品之一。冰毒具有欣快、警觉及抑制食欲之作用，重复使用会成瘾；长期使用导致器官性脑症候群，有高血压及脑中风等危险。 摇头丸是亚甲基双氧安非他明及其类似物的统称。因服用后可即兴随音乐剧烈摆动头部而不觉痛苦而得名。90年代初流行于欧美，服用后表现为活动过度、情感冲动、偏执妄想、自我约束力下降以及有幻觉和暴力倾向，具有很大的社会危害性。 均按我国第一类精神药品进行管理。,知识链接冰毒与摇头丸,二、 肾上腺受体激动剂,受体激动剂按照对受体作用的选择性不同，可分为1受体激动剂、2受体激动剂和非选择性受体激动剂三类
11、。 1受体激动剂可收缩周围血管，外周阻力增加，血压上升，临床主要用于治疗低血压和抗休克。 2受体主要分布在去甲肾上腺素能神经的突触前膜上，受体激动时可反馈抑制去甲肾上腺素的释放，具有较强的降血压作用，2受体激动剂临床主要用于治疗高血压。 。,根据作用特性与分布不同，1受体又分为1A、1B、和1D三种亚型：1A受体亚型主要分布在脑、心脏、血管、肝、输精管、肾上腺,少量分布在肾脏、前列腺;相对于其他组织, 1B受体亚型在脑、心脏分布较高, 1D受体亚型在脑分布较高。 2受体分为2A、2B、和2C三种亚型：这三种亚型的结构和功能上重要的区域是保守的, 但各亚型间氨基酸同源性仅50%。2A广泛分布在中
12、枢神经系统和外周组织; 2B主要分布在外周组织, 肾脏组织中表达较高; 2C主要分布在中枢神经系统, 肾脏组织中有少量表达。,知识链接受体亚型及主要分布,常用的受体激动剂,重酒石酸去甲肾上腺素（noradrenaline bitartrate）,化学名为（R）-4-（2-氨基-1-羟基乙基）-1,2-苯二酚重酒石酸盐一水合物（R-4-(2-amino-1- hydroxyethyl)-1,2-benzenediol bitartrate）。 本品为白色或几乎白色的结晶性粉末；无臭，味苦，遇光和空气易变质。易溶于水，微溶于乙醇，不溶于氯仿或乙醚。mp.100106，熔融时同时分解，并显浑浊。比旋
13、光度-10.7（c=1.6，水）。,去甲肾上腺素 代谢特征,进入体内的外源性去甲肾上腺素很快从血中消失，被去甲肾上腺素能神经摄取，从而进入心脏以及肾上腺髓质等。 其体内代谢同肾上腺素的代谢相似，被肝脏和其他组织的COMT、MAO和苯乙醇胺-N-甲基转移酶代谢而失活。 本品静脉注射或滴注96小时后，尿中本品及代谢物所占的百分率为：原形4%16%，结合的去甲肾上腺素8%，3-甲氧基-4-羟基扁桃酸32%，结合的去甲变肾上腺素18%。,去甲肾上腺素 药理及临床应用,本品氨基氮原子上无取代基，为、受体激动剂，但以1受体作用为主，与肾上腺素比较，其收缩血管与升压作用较强，并反射性地引起心率减慢，但兴奋心
14、脏，扩张支气管作用较弱。 本品用于黏膜表面、皮下或肌肉注射时因剧烈的局部血管收缩，吸收很少。 口服经肝肠循环而失效，故主要通过静脉注射给药，用于治疗各种休克。此外，口服可用于治疗上呼吸道与胃出血，效果较好。,盐酸可乐定（clonidine hydrochloride）,化学名为2-（2,6-二氯苯基）亚氨基咪唑烷盐酸盐（2-(2,6-dichlorophenyl)imino-2-imidazoline hydrochloride），又名氯压定、可乐宁、催压降。 本品为白色结晶性粉末，无臭，略有甜味。溶解于水或乙醇，微溶解于氯仿，几乎不溶于乙醚。其pKa为8.3，在生理的pH条件下约有80%以阳
15、离子形式存在。盐酸盐mp.305，游离碱mp.130。,可乐定代谢特征,本品口服迅速吸收，生物利用度达95%以上，服后0.5小时产生降压作用，可维持6小时。 本品大部分在肝脏代谢，主要代谢物为无活性的4-羟基可乐定和4-羟基可乐定的葡萄糖醛酸酯和硫酸酯。20%40%以原形和代谢物的形式从尿中排出，约20%从粪便中排出。,可乐定合成,将2，6-二氯苯胺经与硫氰酸铵缩合，再经甲基化，可获得N-（2，6-二氯苯基）-S-甲基异硫脲，该关键中间体与乙二胺缩合而合成2-氨基咪唑啉环，最后酸化制备目标产物。,可乐定药理及临床应用,本品可直接激动延髓和下丘脑前区与视前区2受体，减少中枢交感神经冲动传出，抑制
16、外周交感神经活动，降低血压。 同时，也可以激动外周交感神经突触前膜2受体，增强其负反馈作用，减少末梢神经释放去甲肾上腺素，降低外周血管和肾血管阻力，减慢心率，降低血压。 本品为中枢2受体激动剂，临床用于治疗中、重度高血压，以及有青光眼的高血压患者，但不作一线用药，常与其他降压药配合使用，也可用于吗啡药品成瘾的戒断。,三、 肾上腺受体激动剂,受体激动剂按照对受体作用的选择性不同，可分为1受体激动剂、2受体激动剂和非选择性受体激动剂三类。 1受体激动剂主要能促进房室传导，引起心率增加，较强正性肌力作用，临床上应用于急性心肌梗死、心力衰竭及中毒性休克的治疗； 2受体激动剂使支气管冠状动脉松弛，临床主要用于治疗哮喘及改善微循环。,
