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1、低分子肝素应用现状与选择,上海市第十人民医院徐亚伟2008年8月9日,ACS是指急性心肌缺血引起的一组临床症状，它包括AMI（ST段抬高与压低，Q波与非Q波）以及UA 仅在2004年，ACS作为第一或第二诊断的住院患者达156.5万例次，其中UA为66.9万例次，MI为89.6万例次（0.6%）,未阻塞的管腔,血栓团块,ACS是动脉粥样硬化血栓形成事件的 重要临床表现,通常由冠脉内部分阻塞的 血小板血栓形成引起,引起斑块破裂处GP IIb-IIIa介导 的纤维蛋白原交联性血小板聚集,GP IIb-IIIa,纤维蛋白原,动脉管壁,血小板,破裂的斑块,抗栓治疗-有效-安全,UFH,通过加速激活循环
2、血液中抗凝血酶而显示其抗凝作用 抗凝血酶是一种蛋白分解酶，使因子IIa（凝血酶）、因子IX a和因子X a失活 预防血栓形成，但不能溶解已经存在的血栓 分子量为500030000道尔顿、抗凝活性不同的混合物 UFH可与大量的血浆蛋白、血细胞和内皮细胞结合,LMWH,对肝素的多糖链进行化学和酶聚解而制成，含有不同分子量链 25%50%的戊聚糖含有18糖单位，不能使凝血酶和因子Xa失活。但含有18糖单位的戊聚糖仍然使因子Xa失活，但不能使凝血酶失活 与凝血酶失活相比，通过抗凝血酶水解对因子Xa抑制的作用更强 与UFH相比，主要优点有与血浆蛋白和内皮细胞结合减少，清除呈剂量依赖性并且半衰期长，一天1
3、2次皮下注射就可获得持续抗凝作用 无需实验室监测其活性 不同制剂的药代学和药动学特性不同，平均分子量为42006000道尔顿。因此，其抗因子Xa与抗因子IIa的比率不同，大约为1.93.8,那屈肝素 速碧林/Fraxiparine,依诺肝素 克赛/Clexane,达肝素法安明/Fragmin,R1 = H or SO3Na R2 = COONa,O,NHSO3Ca,CaO3SO,OR1,Saccharide chain,O,结构不同的LMWH不可互换代替,那屈肝素临床研究 依诺肝素临床研究 达肝素临床研究 LMWH与UFH的荟萃分析研究 不同LMWH之间的对照研究 新型抗凝药物 -磺达肝素 -
4、比伐卢定,LMWH应用现状与选择,Gurfinkel研究 那屈肝素 vs UFH对UA的疗效,第1组,第2组,第3组,临床评估,MI 死亡 血管重建 安全性,阿司匹林单药(n=73),UFH+阿司匹林(n=70),57天治疗,临床评估,那屈肝素(214IU/kg 抗Xa)+阿司匹林(n=68),Gurfinkel.JACC 1995;26:313,多中心前瞻性随机单盲，211 例患者,随机分组,复合终点：+心源性死亡+MI+PCI或CABG+UA再发,Gurfinkel EP . JACC 1995;26:313,211例随机单盲试验,Gurfinkel研究 那屈肝素比UFH更有效减少MI等主
5、要终点,FRAX.I.S.研究比较 那屈肝素与UFH对UA/NSTEMI的疗效,第1组,第2组,第3组,4 周,3 个月,临床评估,6 天 2,MI 死亡 PTCA CABG 安全性,14天,输注肝素,输注速碧林,输注速碧林,第二阶段,输注肝素IV ：以aPTT调节,速碧林 SC 86 anti-Xa IU/kg bid,询问,第三阶段,第一阶段,临床评估,临床评估,临床评估,速碧林 SC 86 anti-Xa IU/kg bid,+ 阿司匹林剂量加到 325mg/d,+阿司匹林剂量加到 325mg/d,+阿司匹林剂量加到 325mg/d,The FRAXIS Study Group. Eur
6、 Heart J 1999; 20: 1553-1562,多中心前瞻性随机双盲，3468 例患者,随机分组,14天复合终点：+心源性死亡 + MI+ 难治性心绞痛或UA再发,FRAX.I.S 6天组*: 复合终点,那屈肝素 0.1ml/10kg bid 与“金标准”疗效相当,14,9,13,8,18,1,17,8,0,3,6,9,12,15,18,21,6D,14D,%,The FRAXIS Study Group. Eur Heart J 1999; 20: 1553-1562,p=ns,*) A prolongation of Fraxiparine treatment up to 14
7、days did not show additional benefit,UFH,速碧林 6D,那屈肝素与UFH最佳治疗疗效相当,那屈肝素与UFH最佳治疗疗效相当,FRAX.I.S 6天组*: 死亡或MI的硬终点,第6天时96.9% 的患者没有发生MI或死亡,3,1,3,1,4,5,5,3,0,1,2,3,4,5,6,6D,14D,%,The FRAXIS Study Group. Eur Heart J 1999; 20: 1553-1562,*) A prolongation of Fraxiparine treatment up to 14 days did not show addit
8、ional benefit,p=ns,UFH,速碧林 6D,FRAX.I.S 6天组: 严重出血,第6天时99.3% 的患者没有发生出血,1,0.7,1.6,1.5,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1,1.2,1.4,1.6,6D,14D,%,The FRAXIS Study Group. Eur Heart J 1999; 20: 1553-1562,*) A prolongation of Fraxiparine treatment up to 14 days did not show additional benefit in efficacy and lead to a signi
9、ficant increase in major bleeding,p=ns,UFH,速碧林 6D,那屈肝素至少与UFH最佳治疗同样安全,那屈肝素临床研究 依诺肝素临床研究 达肝素临床研究 LMWH与UFH的荟萃分析研究 不同LMWH之间的对照研究 新型抗凝药物 -磺达肝素 -比伐卢定,LMWH应用现状与选择,SYNERGY研究设计,至少满足2个条件: 年龄 60 ST (不稳定) 或 CK-MB或肌钙蛋白(+),依诺肝素,IV UFH,主要终点: 30天时死亡或MI事件,高风险 ACS 患者,随机 (n = 10,000),早期介入治疗策略 其它治疗参照AHA/ACC Guidelines
10、(ASA, -blocker, ACE, 氯吡格雷, GP IIb/IIIa),60 U/kg 12 U/kg/hr (aPTT 50-70 sec),1 mg/kg SC Q12H,The SYNERGY Trial Investigators et al. JAMA 2004;292:45-54 Mahaffey et al. Am Heart J 2005;149:581-90,1.00,HR=0.96 (0.86-1.06),0,5,10,15,20,25,30,0.80,0.85,0.90,0.95,非死亡/心梗率,随机入组天数,UFH (aPTT 50-70 sec),依诺肝素 1
11、 mg/kg s.c. bid,The SYNERGY Trial Investigators et al. JAMA 2004;292:45-54 Mahaffey et al. Am Heart J 2005;149:581-90,针对10,027例具有高风险心肌缺血并发症的UA/NSTEMI患者 给予早期介入治疗的随机开放研究,SYNERGY研究表明依诺肝素对死亡 或MI事件影响与UFH一致,依诺肝素 UFH (n=4993) (n=4985) P value % % GUSTO严重事件 2.7 2.2 0.08 TIMI严重出血 - clinical: 9.1 7.6 0.008 CA
12、BG相关 6.8 5.9 0.08 非CABG相关 2.4 1.8 0.03 H/H*drop 15.2 12.5 0.001 输血 17.0 16.0 0.16 颅内出血 0.1 0.1 NS,* H/H: 血红蛋白 和或 红细胞压积,The SYNERGY Trial Investigators et al. JAMA 2004;292:45-54 Mahaffey et al. Am Heart J 2005;149:581-90,针对10,027例具有高风险心肌缺血并发症的UA/NSTEMI患者 给予早期介入治疗的随机开放研究,SYNERGY研究中依诺肝素增加了 TIMI严重出血事件风
13、险,The SYNERGY Trial Investigators et al. JAMA 2004;292:45-54 Mahaffey et al. Am Heart J 2005;149:581-90,0,全部 n=9978,未转换抗凝药 n=9180,转换抗凝药 n=798,5,10,15,20,患者比例 (%),TIMI严重出血,针对10,027例具有高风险心肌缺血并发症的UA/NSTEMI患者 给予早期有创治疗的随机开放研究,SYNERGY研究表明从一种抗凝药转换为令一种会使TIMI严重出血风险增加2倍,TIMI25研究对比依诺肝素与UFH疗效,STEMI 48 h,依诺肝素 75
14、岁 : No bolus sc 0.75 mg/kg q 12 h (Hosp DC),双盲,30天 主要疗效终点: 死亡/MI主要的安全性终点: TIMI 严重出血,ASA,UPDATE w ExTRACT-TIMI 23 Reference,与UFH相比依诺肝素显著降低主要终点 事件(死亡或非致命性MI)相对风险17,相对风险: 0.83 (0.770.90) p0.0001,依诺肝素,UFH,0,5,10,15,20,25,30,天,0,3,6,9,12,15,主要终点事件 (%),相对风险: 0.90 (0.801.01) p=0.08,相对风险: 0.77 (0.71 0.85) p
15、0.0001,48 h,8 days,9.9%,12.0%,4.7%,5.2%,7.2%,9.3%,RRR17%,*ITT: Intent-to-treat,2,8,Antman EM et al. N Engl J Med 2006;354(14)1477-68,UFH,依诺肝素,% 事件,严重出血 (致死 +非致死),颅内出血,ARD 0.7% RR 1.53 P0.0001,ARD 0.1% RR 1.27 P = 0.14,非致死的严重出血,ARD 0.4% RR 1.39 P = 0.014,依诺肝素显著增加了 30天出血终点 (TIMI),事件 依诺肝素 UFH 比值比 P值n=2,236 n=2,375 TIMI 严重出血 1.4% 1.6% 0.87 (0.55-1.39) 0.561 TIMI轻度出血 3.3% 2.4% 1.34 (0.95-1.88) 0.093 TIMI严重出血或 4.6% 4.0% 1.15 (0.88-1.51) 0.310 轻度出血 颅内出血 0.2% 0.4% 0.42 (0.13-1.35) 0.182 卒中 0.3% 0.9% 0.30 (0.12-0.75) 0.006,
