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1、1,从COPD治疗指南到 噻托溴铵的临床应用,2,2011年GOLD的定义,COPD是一种常见的可以预防和可以治疗的疾病，其特征是持续存在的气流受限。气流受限呈进行性发展，伴有气道和肺对有害颗粒或气体所致慢性炎症反应的增强。急性加重和合并症影响患者整体疾病的严重程度。,Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. Revised 2011.P2,3,风险 （急性加重病史）, 2,1,0,mMRC, 0-1 CAT 2 CAT 10 或
2、 CCQ 1,风险 （气流受限的GOLD分级）,(C) 症状少，高风险,(A) 症状少，低风险,(B) 症状多，低风险,(D) 症状多，高风险,综合评估（GOLD 2013年更新）,4,首次把急性加重写入评估项目,COPD评估（判断疾病的严重程度，指导治疗）症状评估肺功能评价气流受限程度急性加重风险评估合并症评估。,Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. Revised 2011.P1213,5,COPD综合评估的合理性,6,与
3、社会脱节,生活质量变差,进一步加重,住院危险增加,极度焦虑,肺功能减退,症状加重,死亡率升高,COPD急性加重的影响,疾病负担沉重,活动受限,7,GOLD 2011 如果存在上述合并症需适当治疗并密切随访,主要合并症，最常见，最重要,主要合并症 诊断不足 健康状态和预后差,COPD患者常见 轻度COPD最常见死亡原因,8,2010,2011,获得当前控制,减少未来风险,缓解症状,改善运动耐量,改善生活质量,Prevention of progression of disease,Prevention and treatment of complications and systemic eff
4、ects,Prevention and treatment of exacerbation,降低死亡率,减少药物不良反应,新的COPD管理目标,合并症,急性加重,表型,急性加重,9,缓解症状 改善运动耐量 改善健康状态预防疾病进展 预防和治疗急性加重 降低死亡率,Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. Revised 2011.P32,GOLD提出稳定期COPD的治疗目标,减少当前症状,降低未来风险,10,COPD肺稳定期治疗药
5、物,11,Barnes PJ (1999; 2000),COPD发病机制： 包括气道炎症和迷走神经通路,迷走神经通路,肺泡巨噬细胞,中性粒细胞,肺泡壁受损 （肺气肿）,气道粘液过度分泌 （慢性支气管炎）,细胞因子(IL-8),CD8+ 淋巴细胞,蛋白酶,有害物质,刺激迷走神经,乙酰胆碱释放,平滑肌收缩 气道痉挛,气道炎症通路,12,气道上皮,气道的胆碱能调节,Peter J. Barnes，Chest，2000,13,稳定期治疗药物分类,按需或规律使用可预防和减少症状（A级证据）,14,支气管扩张剂是COPD症状控制的核心药物 如何选择抗胆碱能药、2受体激动剂、茶碱类或联合治疗，取决于药物有效
6、性及病人对治疗的反馈(症状是否能控制、不良反应等),支气管扩张剂：COPD稳定期应用（1）,GOLD Update 2013,15,预防或减少COPD症状应按需使用或长期规律使用支气管扩张剂 长效抗胆碱能药物（LAMA）和长效2受体激动剂（LABA）使用方便，相比短效支气管扩张剂，更有效持续缓解症状 相比使用一个支气管扩张剂，联合应用不同机制的支气管扩张剂能更好地改善疗效，减少不良反应风险,GOLD Update 2013,支气管扩张剂：COPD稳定期应用（2）,16,作用机制： 正常气道有一定的胆碱能张力，使气道轻微收缩在COPD，气道狭窄，同样程度的胆碱能张力会导致气道阻力明显增加 抗胆碱
7、药通过阻断乙酰胆碱和M受体的结合而发挥效应,Poiseuille流体力学定律: R=8 L r4R指流体流经管道所遇到的阻力， 指某种流体的粘滞系数（在人体是空气，应视为不变量） L指管理长度（在某一人体应视为不变量） r指流体流经管道的半径,抗胆碱能药物,17,气道内胆碱受体亚型,1. M1 胆碱受体：气道粘膜下腺体、肺泡壁、副交感神经节；释放乙酰胆碱；支气管收缩反应,2. M2 胆碱受体：为抑制性反馈调节受体 ；抑制胆碱能神经节释放乙酰胆碱，,3. M3 胆碱受体：存在于大、小气道平滑肌及气道粘膜下腺体。可使气道平滑肌收缩，选择性M3 胆碱受体阻断剂噻托溴胺，可松弛气道平滑肌，,副交感神经
8、结,节后胆碱能神经,气道平滑肌,神经肌肉接头,节前胆碱能神经,18,噻托溴铵对M3选择性更强,异丙托溴铵 0.11 0.035 0.26 噻托溴铵 14.60 3.600 34.70,中国仓鼠卵细胞上人毒蕈碱受体,解离半衰期 (小时) M1 M2 M3,Disse B et al. Life Sci (1999),19,噻托溴铵长效抗胆碱药的药理作用机制,M3介导Ach，使支气管收缩，粘液分泌增多,副交感神经节,乙酰胆碱,直接扩张支气管 气道平滑肌,烟碱受体 (+) M1-受体 (+),M2-受体 () M3-受体 (+),M1起信息传递作用，促进胆碱能神经反射，从而引起支气管收缩,M2抑制乙
9、酰胆碱释放，使支气管舒张,噻托溴铵选择性阻断M1、M3受体,Tina Koumis，New Drug，2005：27:377-392 Peter J. Barnes，CHEST 2000; 117:63S 66S,20,基线,噻托溴铵,COPD患者,吸气的高分辨率CT图像,支气管扩张反应的CT形态测量学,使用支气管扩张剂后,使用支气管扩张剂后,使用支气管扩张剂前,21,健康相关生活质量,致残,疾病进展,死亡,生理机能失调,活动减少,运动能力下降,急性加重,COPD,呼吸困难,噻托溴铵,噻托溴铵多环节阻断恶性循环,噻托溴铵,噻托溴铵,噻托溴铵,噻托溴铵,噻托溴铵,噻托溴铵,22,噻托溴铵长期维持
10、治疗：强效缓解气体陷闭,胆碱能神经张力增高是COPD发病机理中的可逆因素 持续非特异性炎症致胆碱能张力增高 COPD患者气道中M受体表达增加噻托溴铵是一个强效、长效抗胆碱支气管扩张剂 针对性抗胆碱作用机制，强效扩张气道，缓解气体陷闭 针对性抗胆碱作用机制，支扩疗效优于LABA/LABA+ICS 用药安全性优于LABA/LABA+ICS其他支扩剂缺少气体陷闭研究，没有完整研究数据,23,1,2,3,4,2013 GOLD 关于噻托溴铵的描述,24,联合使用作用机制不同的支气管舒张剂，具有协同作用，提高疗效，降低不良反应。,协同作用,提高疗效,2013GOLD 关于噻托溴铵联合用药的描述,减少IC
11、S用量,25,ICS可改善症状、生活质量、减少急性加重不主张单独应用ICS，建议与LABA等联合应用建议用于高风险（肺功能重度下降或急性加重频繁）的患者对肺部和全身炎症的疗效存有争议，在稳定期COPD的治疗中作用局限,2013GOLD 关于ICS的描述,26,支气管舒张剂是控制症状的核心用药,不推荐长期单一口服或吸入糖皮质激素 推荐用于FEV150%预计值，以及频繁急性加重且长效支气管舒张剂不能很好控制症状（A级证据）,2013 GOLD,27,Brusasco V et al. Thorax 2003;58:399-04,COPD急性加重：长效支扩剂的作用,28,噻托溴铵30min显著改善F
12、EV1, 噻托溴铵 (n=356)第1天 第8天 -第364天 异丙托溴铵 (n=179),P0.05,首次给药30min后，显著改善FEV1,治疗1年，FEV1谷值显著提高，未出现耐受现象,用药后时间（分钟）,W. Vincken，Eur Respir J 2002; 19: 209216,29,*,第 30天 (稳态),*,*,*,*,*,*,*,*,0,6,12,18,24,30,36,42,48,0,1,月,*,*,*,*,*,*,*,*,*,支气管扩张后FEV1 Tio vs. control = 52 82 mL,支气管扩张前FEV1 Tio vs. control = 100 1
13、19 mL,噻托溴铵持续4年稳定改善中度COPD患者肺功能,*P0.0001 vs. control. Repeated measure ANOVA was used to estimate means. Means are adjusted for baseline measurements. Baseline SGRQ Total Score (observed mean) = 45.035. Patients with 2 acceptable SGRQ Total Scores after month 6 were included in the analysis.,30,噻托溴铵提高
14、运动耐受时间,P=0.002,P0.001,P0.001,评价方法：6分钟步行距离,Chest， 2005;128;1168-1178,31,SGRQ改善大于4分比例,S GRQ评分,异丙托溴铵,噻托溴铵,P0.001,P0.05,治疗天数,治疗天数,噻托溴铵显著改善SGRQ评分,n=553，双盲双模拟RCT,异丙托溴铵,噻托溴铵,Eur Respir J 2012 39:265-271;,32,0,6,12,18,24,30,36,42,48,0,月,*,*,*,*,*,*,*,*,改善值, = 2.3 to 3.3 units,*P0.0001 vs. control. Repeated
15、measure ANOVA was used to estimate means. Means are adjusted for baseline measurements. Baseline SGRQ Total Score (observed mean) = 45.035. Patients with 2 acceptable SGRQ Total Scores after month 6 were included in the analysis.,噻托溴铵持续4年显著稳定改善患者健康相关生活质量,33,噻托溴铵急性加重风险降低17% POET-COPD 研究,P0.001,沙美特罗,噻托溴铵,P0.001,急性加重,急性加重住院,N Engl J Med . 2011;364:1093-103.,34,噻托溴铵降低全因病死率、心血管事件风险,Chest, 2010;137;20-30 COPD，2008;5:229234,心血管事 件,存活率,天数, 噻托溴铵 LABA,噻托溴铵较LABA降低20%全因病死率 n = 7218,
