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1、临床流行病学 Clinical Epidemiology 第四章 临床研究常用设计方案 时景璞 中国医科大学附属第一医院,袍艇屿乔榴涡眨肥翔季阜涪皑付牌疑签猖粒坚砧奶海谚占柞郴簿夸岔悄窑北京大学临床流行病学北京大学临床流行病学,主要内容,第一节 概述 第二节 随机对照试验 第三节 临床研究其他试验性设计方案 第四节 队列研究 第五节 病例对照研究 第六节 横断面研究 第七节 病例分析和个案报道,2,卓燥壮足纶克惕锡顾桓丽浇版清窒痴油瞒础襄欢梦盂禽吱钱弛权佰蟹群销北京大学临床流行病学北京大学临床流行病学,第一节 概述,一、如何选择研究设计方案 二、临床研究设计方案的类型,3,捻品火佣手植鲤榔碟昔
2、赠眉遗晕吩矗猎吱猜精妨眯噬拾溉侈孽弊焦旷掌爆北京大学临床流行病学北京大学临床流行病学,二、临床研究设计方案的类型,（一）按方法学特征分类的临床研究方案,（二）按研究内容分类的临床研究方案,4,（三）按因果联系强度分类的临床研究方案,馒万涌诫冗酥曼缮玩洪撂恼哪挽炙峨济蹭穗货辰拆竿绰鳃洞岛数啦拘且挟北京大学临床流行病学北京大学临床流行病学,二、临床研究设计方案的类型,5,悯憨憎往旅水类兢号发畸圣帅夹狸颊闽浇福菱傅烷且清牙共届延勾筐榷泥北京大学临床流行病学北京大学临床流行病学,二、临床研究设计方案的类型,6,爆氏渐卸瘴惜阁掳弥拴怒羔岔病少楚抬吞药筷摹跪祖济味兢湃钓渣烈阻橇北京大学临床流行病学北京大学
3、临床流行病学,二、临床研究设计方案的类型,7,两类和四个型，如下表所示 所得结果的论证强度由 型逐渐减弱。,快井谍计肤埔勇嘶冕呵攻粱枕契鼠箱丽鲁啦搁整肄掩痹划苯瞥绰鲸咐疗徒北京大学临床流行病学北京大学临床流行病学,第二节 随机对照试验,一、RCT的概念及意义 二、RCT的设计模式 三、RCT设计的关键点 四、RCT的应用范围 五、RCT资料的统计分析方法 六、RCT设计方案的优点与不足 七、RCT设计质量的评价标准,8,绸袋酉医挛煤冯辆稀刃盐兜鞋芽拄揭钢掐摩赎烘学填分甚湃隙纶唆疯试街北京大学临床流行病学北京大学临床流行病学,一、RCT的概念及意义,1.RCT的概念,RCT是按照正规随机方法，使
4、每位研究对象（患者）有同等机会被分入试验组或对照组，试验组实施治疗措施（intervention），对照组给予对照措施或仅给予安慰剂（placebo），在相同条件下，应用客观效应指标，经一段时间随访观察后，比较两组的差别。,9,碟糙故绣斤供瑟狞蘸甩谨威躇悔遇靛阑澡现酱稠锄茁字看信液傅甫募洞疑北京大学临床流行病学北京大学临床流行病学,一、RCT的概念及意义,在于控制研究的选择性偏倚和混杂偏倚，增加组间的可比性，经统计学处理可以获得可靠真实的结果。RCT的基本原则是随机、对照和盲法。,2.随机的意义,10,绦寺锋纺胀忠殃颁肘高虫椰测其饱掺州何僳垒笆缕尖旧察妓妆禁芍晃吠紧北京大学临床流行病学北京大学
5、临床流行病学,二、RCT的设计模式,11,括瞥叛绷蛔兽惶忻浆史藤蚤蓟勋进掠凑状当釉锡肚裴吮枉锭些俄峨痈树傲北京大学临床流行病学北京大学临床流行病学,三、RCT设计的关键点,（一）研究对象的代表性和可靠性,（二）随机 （三）对照 （四）盲法,12,传配觅汞脯骆列观冗厩文廷堪崩晦玉钻蝗蝶水恕厌热苦藕绳咆奇坑祭砌又北京大学临床流行病学北京大学临床流行病学,四、RCT的应用范围,1临床治疗性或预防性研究 应用RCT最多 1）探讨某一新药或新的治疗措施与安慰剂对照的结果差异，以评价试验药物的有效性及安全性 2）探讨某一新药或新的治疗措施与传统治疗措施的结果差异，以判定新的疗法能否提高疾病的治疗或预防效果
6、 3）用于大样本、多中心的随机对照试验,13,观钨割幂椎烷钮奎文稀绑寂乖辟陕情椿窿赎落稀翱异缚盗票大泼寂具象败北京大学临床流行病学北京大学临床流行病学,四、RCT的应用范围,2RCT还可应用于疾病的群体预防和干预性研究,3在特定的条件下，随机对照试验也可以用于病因学因果关系的研究,14,甥筛惹件鸳涪隐攀姐录先矢抬撕岭睁酌唆耳体敝氦试目姻建冷汛计旁踏骗北京大学临床流行病学北京大学临床流行病学,五、RCT资料的统计分析方法,计数指标的比较分析中，主要的指标包括治愈率、有效率、不良反应发生率、病死率、病残率等。 组件比较：卡方检验 选用等级指标：Ridit分析 考虑多种因素对结果的影响：Logist
7、ic 回归分析,导巴架慌足憾钝潜坡姥吗幕仆氰涟剥碍用扭暗腮尺纶册辛琢去式襄灶币诸北京大学临床流行病学北京大学临床流行病学,定量指标的比较分析中，主要指标为算术均数、几何均数及中位数等,两组间的比较：t检验,多组间的比较：方差分析,五、RCT资料的统计分析方法,16,凸福偷梢匠友勿样栗炸份菌仑庆闯订赘猿浚重烫叭动霹札喇求瑟雍骗绅喇北京大学临床流行病学北京大学临床流行病学,如果不满足t检验和方差分析的条件：秩和检验,当考虑某一治疗性措施与结果的关系时：可以做相关性分析,多因素分析的方法：如多元线性回归，获得研究因素及其他因素对结果的贡献,17,五、RCT资料的统计分析方法,彪奈攒破章裤腮薪避原希墨
8、阮滑骂竹掺柯搔昂馈付鸣铭鹿场栈健磺药绞宅北京大学临床流行病学北京大学临床流行病学,五、RCT资料的统计分析方法,RCT均为前瞻性研究，存在失访是必然的。不同的失访率对研究结果的影响不同，目前被广泛应用的估计失访影响大小的方法是治疗意愿性分析（intention to treat analysis , ITT ）.,姥叔剖庶溶屉谢柔搅食贴蚤排驳辐拯波旋荤浚乾烤普服喜妄乡捞若钒臼厢北京大学临床流行病学北京大学临床流行病学,六、RCT设计方案的优点与不足,（一）RCT设计方案的优点1.研究结果的真实性强2.可以有效的控制偏倚3.资料统计分析容易实施4.结果的外推性强,19,随玩萝蕾哲琴期庚法馈氟房拭
9、酒贫石姐蕊阉虐袭卑奠轧舜旨伴溺魄博骸变北京大学临床流行病学北京大学临床流行病学,六、RCT设计方案的优点与不足,（二） RCT设计方案的缺点1.存在潜在的伦理学影响2.实施难度大3.样本代表性受限4.选择对照的局限性,兹吼琢剁殴袱裕厄履塘郝嫡夫蝗渴躁晨封纽熬捕舞仆岩钩审汇纶尖尸冲惊北京大学临床流行病学北京大学临床流行病学,七、RCT设计质量的评价标准,（一）样本量是否合适？ （二）是否是真正的随机对照试验？ （三）是否对随机分组作了隐匿性处理？ （四）是否为盲法的随机对照试验？ （五）是否有正确、合适的诊断标准、纳入标准及排除标准？ （六）是否应用合理的统计学方法？,21,绞肇淹狡酒护让颁辩繁
10、校门抑筐荔缚肄阔欧髓叶孽廊谤锁沉懦豢赵凸澄淄北京大学临床流行病学北京大学临床流行病学,第三节 临床研究其他试验性设计方案,一、单病例随机对照试验（N of 1 RCTs ） 二、交叉对照试验（cross-over design，COD） 三、前后对照试验（before-after Trials BAT） 四、历史性对照试验（historical controlled trial，HCT） 五、非随机对照试验（non-randomized controlled trial，NRCT） 六、序贯试验（sequential trial）,22,符耳拄缝采贾呢质剖锻象线京二纳逝耿烫功诅位华愉新腔溯揭探
11、沸球筒价北京大学临床流行病学北京大学临床流行病学,一、单病例随机对照试验,（一）单病例随机对照试验的概念及原理单病例随机对照试验是指应用随机对照试验的原理，以单个病例自身作为对照，评价多种药物的有效性及安全性，以筛选出最适宜的药物。,23,析叫有沸谅绦青陷豁赖停层记绘卢仓纵烬考猫巢伏谐绦往泅唯渝臆诽顾笨北京大学临床流行病学北京大学临床流行病学,一、单病例随机对照试验,24,（二）单病例随机对照试验的设计模式,画碰诫湖嚼翟穴荧岁耙漂硝馅磋尝逸厄酸薯而俗鞘至娱通嗡裂维杰翠市泳北京大学临床流行病学北京大学临床流行病学,一、单病例随机对照试验,（三）单病例随机对照试验的应用条件：非自限性疾病，病情较稳
12、定且需较长时间服药的慢性疾病，也适用于一些少见病、特殊病的治疗试验。 （四）单病例随机对照试验的实施步骤 （五）单病例随机对照试验的优点与缺点 1优点 结果有直接价值；短时间内从多种干预中选出最有效的方案；患者依从性高；可作为新药开发的前期试验。 2缺点 基线不可比；外推性受限制,25,梦葵看馏权腰锹帐塘阿蛊杠粗饯怂翰斯滞著坑婶崖遂讫肃翱敏波昏翌仪矾北京大学临床流行病学北京大学临床流行病学,一、单病例随机对照试验,（六）单病例随机对照试验的注意问题 其随机分组的对象是药物或干预措施，而不是患者 双盲是不可缺少的环节 洗脱期的确定应合适 试验所用药物应有起效快、停药后药效消失快的特点 注意结论的
13、外推性,休痪客藐治棵起纸懊劲柳天敷烦仓硕酸扭姆堑范尽你纳姓邢舶挑瘴匆患膛北京大学临床流行病学北京大学临床流行病学,二、交叉对照试验,（一）概念该设计方案分为两阶段。首先将全部研究对象随机分为甲、乙两组。在第一阶段甲组为试验组，乙组为对照组，分别采用试验和对照措施进行观察。此阶段研究结束后经过一个休息时期（洗脱期），再进入第二阶段。,27,携鼠荐祥檄训柒晃捐垦伪兑州矗处蒸狞嘎陛歹悉眺较挤奋兑猿邵赚赃戌慑北京大学临床流行病学北京大学临床流行病学,二、交叉对照试验,（二）COD 的设计模式,28,跟素螟零上湾赂竿简严尤拙阶况退常魁堂绣凸诽忧脉跺帐靳辕殃琢忽朴植北京大学临床流行病学北京大学临床流行病学
14、,二、交叉对照试验,（三）COD的应用条件和范围 COD主要用于慢性疾病治疗效果的观察 （四）COD资料的统计分析方法1定量资料的分析 t 检验、方差分析或秩和检验。2. 定性资料的分析 卡方检验 （五）COD的优点与缺点1优点 除了具有RCT的一般优缺点外，还可消除个体差异的影响，增强组间可比性；节省研究样本。2缺点 临床使用上的局限性,29,楞轿棚守粗忌胖沂垒谆串炊而可嘛梯免拌凄藩午崖亚呵捻闽七彻全假练椿北京大学临床流行病学北京大学临床流行病学,二、交叉对照试验,（六）COD的注意问题1.要确保两阶段实验结果的可比性2.应在第一阶段处理措施的效应完全消失后再进行第二阶段的试验,疫疹偏溢馏怕
15、肩跨她辙诫筹如端举室稍帽蒙哑真箩靛振妥运继乍仟疙秩狂北京大学临床流行病学北京大学临床流行病学,三、前后对照试验,（一）概念前后对照试验（before-after Trials，BAT）是RCT的一种特殊类型。它是将同一受试对象在应用处理措施或者对照措施前后的观察指标进行对比研究。试验过程分为试验前、后相等的两个阶段。第一阶段使用对照措施，第二阶段应用试验性措施。试验结束时，将前后两阶段的观察效果进行比较。,31,浮涕捍焊涤藤狡挑薪涕蚀贡惹悄福裂节卢鞍且监艰屠筒烤拜疼发显娥若爆北京大学临床流行病学北京大学临床流行病学,三、前后对照试验,（二）设计模式,前后对照研究的设计模式,32,吵轰兆愚坛隆犹
16、拦嗜遵半袖了教足匀沙试常轨谅招侗淳傣凡迎臣坑晃谷墅北京大学临床流行病学北京大学临床流行病学,（三）前后对照试验的应用及注意问题多用于慢性疾病、病程较长或是慢性复发性疾病的研究 注意：必须有至少两种的处理措施；实验前后两个阶段观察期或用药期必须相等；洗脱期要有明确的规定。 （四）前后对照试验资料的统计分析方法1）前后对照试验定性资料结果的分析2）前后对照试验定量资料结果的分析,33,亥锯象奋恫逻医乒饯僵棋男衬对丸啤它躬腥母逃般噬璃郑洞持涝篷热塑忧北京大学临床流行病学北京大学临床流行病学,三、前后对照试验,（五）前后对照试验的优、缺点 1.优点 消除个体差异的影响所需样本量小，统计效率高2.缺点 如前后两阶段相隔太久，影响可比性研究病种范围受限,忍拄蔡瘤末荆添疫摘卿敲窄漆曲歇譬哨吵掠淄歉塔改唁谤觅北泄棚脚酉橙北京大学临床流行病学北京大学临床流行病学,四、历史性对照试验,（一）概念：历史性对照试验是将现在患某病的患者作为试验组，对之采用新的干预措施。对照组不是在同时期确立的，而是将过去某一时期患同种病的病例作为对照组，这些患者患病时接受过传统疗法或某种干预措施，然后比较两组的结果以判断新的干预措施的疗效。,
