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1、,上课了,移 植,大连医科大学附属第一医院 泌尿外科,第二大金字塔是胡夫的儿子哈佛拉国王的陵墓，建于公元前2650年,想象力是人类创新的源泉,移植学的发展历史,人体的器官能否象汽车零件那样损坏后更换一个新的照常运转恢复正常的生理功能。人类几千年来的梦想终于在二十世纪中叶实现。,从想象到实践,列子 汤问篇中就记载了扁鹊进行心脏互换手术的故事。 公元前600年，古印度的外科医师就用从病人本人手臂上取下的皮肤来重整鼻子。 1840年前后爱尔兰内科医师比格从羚羊眼球上取下角膜移植到人的眼球上, 最先进行眼角膜移植取得成功。,移植发展的关键阶段,1905年美籍法国外科医生Alexis Carrel 成功
2、克服了血管吻合的技术障碍，奠定了移植外科的基础。因他的多项研究成果而荣获1912年诺贝尔医学和生理学奖。 1945年Medawar首次提出免疫排斥反应是移植失败的主要原因，并提出体液免疫与细胞免疫的基本原理，为现代移植生物学奠定了基础。,移植发展的关键阶段,年英国科学家Murray第一个在同卵双生孪生子间进行肾移植获得成功，并使之长期存活，开创了人类历史的新纪元。,概 述,法国人ALEXIS CARRELL应用髂血管进行吻合奠定了肾移植的基础 1936年俄国的外科医生Voronoy.首次开展了人类同种肾移植但未获成功。 1951年KUSS第一个描述了盆腔肾移植的方法，将肾血管与髂血管吻合，输尿
3、管与膀胱吻合，肾脏移植在髂窝直到今天仍然延用。 1952年HAMBURGER和MICHON在巴黎NECRER医院将一母亲的肾脏移植于她儿子的髂窝，有功能肾成活23天，终因发生急性排斥反应而失肾。总之，经过半个世纪的努力均未获得移植肾的长期存活,概 述,1954年12月23日MURRAY开始在同卵孪生子之间进行肾移植，获得了去神经的同卵孪生子供肾移植的长期存活。1959年美国和法国开始应用致死剂量的X线全身照射受者后，在非同卵孪生的堂兄弟间进行肾移植，获得成功。人们全力寻找免疫抑制剂。,概 述,1959年SCHWARTZ和DAMECHEK在非移植的动物模型中研究，证实6-巯基嘌呤和硫唑嘌呤有免疫
4、抑制作用。 1960年他们与MEEKER等人合作应用于皮肤移植实验， CALNE应用狗做实验，证实6-巯基嘌呤和硫唑嘌呤可以延迟移植物排斥反应发生。,概 述,70年代末, 新的免疫抑制剂环孢素A问世，使植入器官的存活率提高了15%30%。.莫罗莫那CD3（单克降抗体OKT3）他克莫司（tacrolimus，FK506）霉酚酸酯（ mycophenolate mofetile)等 抗排斥药物的应用，使移植疗效成倍增长。现在，多数实质性器官移植如肾、肝、心及骨髓移植已被公认为是一种有效的治疗选择。,概 述,1960年北京医学院第一附属医院首先作了两例同种肾移植，因无有效的免疫抑制药物，术后3-4周
5、先后切除移植肾。 1972年在广州中山医学院进行一例亲属肾移植，存活13个月后因患急性黄色肝萎缩死亡。尸体解剖证实移植肾良好。,概 述,全世界已施行同种肾移植447182例次. 215个肝移植中心开展了62502例肝移植。胰肾联合移植已近万例， 美国每年实施胰肾联合移植千例以上。全球心脏移植已达48511例. 单肺移植5347例，双肺移植3571例. 心肺移植2510例。 1998年止,第一个成功地实施人心脏移植手术的南非开普敦大学教授巴纳德,概 述,移植（transplantation)：将一个体的细胞、组织或器官用手术或其他方法，移植到自体或另一个体的某一部位，以替代或增强原有细胞、组织或
6、器官功能的一门科学技术。 移植的细胞、组织或器官称为移植物。,供者、供体,受者、受体 或宿主,移植物,概 述-移植类型,器官移植 ：肾移植、肝移植 、 心移植 、肺移植 组织移植 ： 皮移植 、骨移植、 肌腱移植 、血管移植。多数为结构移植。 细胞移植 ：是指移植大量的游离的 某种具有活力的细胞，采用输注到受者的血管、体腔或组织器官内的方法。如输血 、骨髓和造血干细胞移植。,概 述-分类,按供者和受者的遗传学关系 同质移植或同基因移植：供者和受者基因完全相同，如同卵双生间的异体移植，移植后不会发生排斥反应。同种异体移植：种相同基因不同，如人与人之间的移植。移植后会发生排斥反应。 异种移植：不同
7、种之间的移植，如人与狒狒之间的移植。移植后会引起强烈的排斥反应。,概 述-分类,按供者和受者是否同一个体分为自体移植和异体移植。按移植物植入受者的解剖部位分为原位移植、异位移植。按移植物移植后能否保持活力分为活体移植、结构移植又称支架移植。,第二节 临床移植免疫,移植物细胞表面的分子被受者当做异源性抗原物质识别并被免疫系统破坏的过程称为排斥反应。其本质是受体对供体产生的特异性免疫反应。包括细胞免疫和体液免疫反应。器官移植的主要特征：应用非特异性药物抑制受者的免疫系统。,临床移植免疫,移植抗原：引起免疫应答的供体移植物抗原。移植中已被鉴别出来的三类抗原包括：主要组织相容性复合物分子（MHC）；次
8、要组织相容性抗原（mH抗原）；内皮糖蛋白，包括血型抗原。,移植免疫-人类MHC抗原,又称人类白细胞抗原(HLA） 位于人类第6号染色体的短臂上, MHC分子和肽是移植中最强的抗原. 是发生急性排斥反应的主要原因。,HLA,类抗原,类抗原,移植免疫-人类MHC抗原,类蛋白质也称类抗原，存在于身体内所有细胞中。类蛋白又可分为HLA-A，HLA-B，HLA-C。他们分别由位于MHC区域的不同基因所编码。 类蛋白质即类抗原，主要存在于树突状细胞、巨噬细胞、B细胞和其他有抗原提呈功能的细胞中。3个类位点： HLA-DR 、HLA-DQ、 HLA-DP。,HLA配型的目的：测定供者与受者抗原相容程度，力求
9、使排斥反应减小到最低程度。,移植免疫-人类MHC抗原,MHC的遗传特点：由于染色体是配对的所以每个人都有两套抗原的基因分别位于两条6号染色体相对应的位置上，称等位基因。每条6号染色体上的基因型称为单型。个体的两个单型分别来自于父、母亲。按照孟德尔遗传定律，子女的HLA与父母亲各有一半相同，同胞之间约有1/4的机会完全相同，1/4的机会完全不同，1/2的机会半相同。,移植免疫-mH抗原,性别相关抗原和非Y染色体连锁的mH抗原等起细胞介导的移植物排斥反应仅微弱的排斥反应,移植免疫-血型抗原,主要血型抗原O、A、B 血型抗原是糖蛋白呈现在细胞（主要红细胞）表面的糖类决定簇 存在于血管内皮上表达的唯一
10、抗原 有对血型抗原的B细胞反应和抗体。 血型抗原可能成为受者原已存在的抗体的靶子，产生超急性排斥反应。 实质器官的移植要求交叉血型配伍良好一般原则,移植免疫-血型抗原,例外 并非所有植入的器官都同等受血型抗体介导的排斥反应的影响。 A型血有两个亚型：A1 A2，O型和B型血的人，可能不形成抗体对A2遗传因子起作用。 移植前，通过血浆除去法，清除受者的血型抗体，有时能使交叉血型障碍者移植成功。,移植抗原的识别,直接识别发生于急性排斥反应早期,间接识别发生于急性排斥反应晚期和慢性排斥反应,免疫应答,免疫应答：免疫细胞识别抗原，将抗原破坏，清除的全部过程。 B细胞和T细胞是对移植组织起反应的两种主要
11、成分，其它参与者如自然杀细胞和各种非特异细胞群体，如巨噬细胞。,移植免疫-免疫应答,T细胞介导的免疫应答：效应T细胞介导的特异性细胞免疫的过程 B细胞介导的免疫应答：B细胞在抗原刺激下增殖为浆细胞分泌抗体，形成特异性体液免疫的过程 免疫应答三个阶段：1、感应阶段2、活化 、增殖、 分化阶段3、效应阶段,移植免疫-免疫应答,免疫应答过程: 感应阶段-进入体内的抗原 由巨噬细胞或其它抗原提呈细胞加工处理后，被T细胞及B细胞识别 选择并结合。活化 增殖 分化阶段-T细胞和B细胞由静止状态转变为激活状态，在多种细胞因子（如IL-2，IL-4）介导下增殖 分化为效应性T细胞和浆细胞。效应阶段-浆细胞分泌
12、抗体，发挥体液免疫效应；T细胞释放分化淋巴因子，穿孔素等，发挥细胞免疫效应。,移植免疫-B细胞,B细胞产生的抗体直接对抗供者的血型抗原或供者的MHC抗原移植排斥反应重要作用。 血型抗体产生在生命的早期阶段，在受体自然存在。 抗MHC抗体需要供体的组织暴露。可能产生在妊娠期间、输血或器官移植。 早期抗体主要是IgM。当有活化的T细胞参与，B细胞趋向于转向不同的IgG产物。,移植免疫（15）-B细胞,B细胞在移植中反应的主要特征取决于抗供者抗体出现的时间： 如果抗体在移植前就存在，可能引起超急性排斥反应。 如果抗体在移植中迅速出现，可能引起快速血管排斥反应。 如果抗体出现在移植之后数周或数月，可引
13、起慢性排斥反应。,移植免疫,交叉配型：测定患者是否已存在抗供者MHC抗体。 供者淋巴细胞与受者血清共同孵育，然后加入兔补体，如果供者的细胞溶解，称为交叉配型阳性，意味着移植术后有发生超急性排斥反应和快速血管排斥反应的风险。 血型配伍障碍与交叉配型阳性是器官移植的禁忌症。,移植免疫-T细胞,参与移植物排斥反应的T细胞：CD4+T细胞：直接对异基因MHC类抗原起反应，或对自体类分子的修饰型起反应。启动移植物排斥反应。CD8+T细胞：直接对异基因MHC类抗原起反应，或对自体类分子的修饰型起反应。直接溶解细胞。,移植免疫-T细胞的激活,直接识别：受者T细胞识别由供者抗原递呈细胞递呈的整个同种异体MHC
14、分子。 间接识别：受者T细胞识别经过加工的来源于同种异体MHC分子的经由受者抗原递呈细胞递呈的肽。 T细胞通过直接识别途经和间接识别途经识别外来的MHC抗原,移植免疫-异种移植,异种移植的主要障碍是存在自然抗体，自然IgM抗体发生抗“非我”糖类成分。 临床异种移植首选的供者可能是猪 猪易于获得 器官体积匹配 猪的人畜共患病传播较少,移植免疫-移植耐受,移植耐受：实现供者特异性免疫抑制，同时完整保留受者免疫系统的全部功能。特点： （1）对一些特定的抗原长期不发生免疫反应； （2）对其他抗原可发生正常的免疫反应； （3）无需采用现行的免疫抑制剂 。,移植免疫-移植耐受,成功诱导耐受实验的可能机制：
15、 （1）清除通过调亡去除特异性的T细胞或T细胞克隆。 （2）调节或抑制抗原异性T细胞仍然保留在外周血循环中，但其免疫反应性被其他细胞抑制或改变了，这种调节是抗原特异性模式。 （3）无能T细胞的功能性无反应或失活而不伴有细胞死亡。 （4）忽略T细胞忽略一种抗原，尽管这一抗原在体内表达，但T细胞却保持无反应性。,临床排斥反应综合症,临床排斥反应综合症,超急排斥反应（hyperacute rejection)由于受者体内预先存在抗供者组织抗原的抗体就会引起超急排斥反应。移植器官在血管吻合接通后24小时，甚至数分钟、数小时内被破坏，功能迅速衰竭。常见原因：血型不合、再次移植、反复输血、多次妊娠。应用免
16、疫抑制药物效果不佳。,临床排斥反应综合症,防 治 1、ABO血型、淋巴细胞毒实验、抗HLA抗体检测 2、禁忌症：抗淋巴细胞抗体阳性 交叉配型阳性 治疗措施：切除移植物，再次移植。,临床排斥反应综合症,加速血管排斥反应 （accelerated vascular rejection） 又称血管排斥反应或体液排斥反应,这类排斥反应罕见.由体液介导,且依赖受体内预存低浓度的抗供者抗体。通常发生在移植手术后一周之内。其特点是小动脉纤维蛋白样坏死，伴有明显的血管内血栓形成；细胞浸润相对少；由新一代抗供者抗体引起的交叉配型阳性。,移植免疫-排斥反应,防 治 1：除去已形成的抗供者抗体如血浆除去法 2：使用预防B细胞反应的药物 3：增加抗T细胞免疫抑制药物,
