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1、长期口服大环内酯类药物 对慢性气流阻塞性肺疾病的作用,北京大学人民医院 呼吸与危重症医学科 马艳良,Case -Lung Function,Case -Clinical History,男性，28岁 间断咳嗽、咳痰20年，喘憋5年 多在着凉后发作，秋冬多见，咳黄痰，偶有咯血 近5年出现活动后喘憋，受凉、遇刺激性气味时喘憋加重 鼻窦炎史，无吸烟史、饮酒史，无家族遗传病史 青霉素过敏,体温：36.5 脉搏：74次/分 呼吸：18次/分 血压：105/75mmHg 全身浅表淋巴结无肿大，口唇红润，扁桃体无肿大 气管位置居中，双肺叩诊清音，双肺可闻及粗大湿罗音 余查体无异常,Case -Physica
2、l Examination,气流阻塞,诊断? Asthma COPD Asthma+COPD Others,诊断：支气管扩张症,气流阻塞,支气管哮喘 COPD ACOS 支气管扩张症 DPB BO Others,气道慢性炎症 细菌定植 反复急性加重,大环内酯类抗炎作用,对炎症细胞的影响 可促进巨噬细胞和中性粒细胞的凋亡 可抑制肥大细胞释放炎症介质 对炎性细胞因子的影响 抑制IL-10、6、8，INF-的释放，TNF-的产生对核转录因子NF-B的影响 抑制NF-B的表达，因此抑制炎性蛋白的表达并促进凋亡,其他作用,细胞保护作用： 与细胞膜磷脂作用，引起炎症细胞膜的流动性和电荷等生物物理性质改变，
3、发挥膜稳定作用 减少呼吸道分泌物的产生 抑制黏液分泌 抑制细菌生物被膜 利于-内酰胺类抗生素发挥抗菌作用。,大环内酯类治疗COPD双管齐下的作用机制 抗菌作用和抗炎作用,Yamaya M,et al.Eur Respir J.2012;40：485494.,大环内酯类,抗菌作用,降低细菌负荷和细菌感染,抗炎作用,对凋亡中性粒细胞的吞噬作用 降低机体的趋化作用 降低促炎细胞因子的产生 降低黏附分子的表达 降低活性氧的产生,降低COPD患者的慢性气管炎症 和粘液的产生,大环内酯类对铜绿假单胞菌(PA)具有多重抑制作用,对PA的群体反应*的调节 阿奇霉素可在核糖体水平减少自诱导物生成，从而减少PA群
4、体反应性,顾晓花,等.中华结核和呼吸杂志.2006;29(3):200-202.,大环 内酯类,对PA的黏附、运动作用的抑制 大环内酯类药物抑制细菌鞭毛合成，抑制细菌游走，降低PA的致病能力 阿奇霉素比红霉素、罗红霉素铜绿假单胞菌鞭毛的抑制作用更明显,对PA的生物膜形成的抑制作用 阿奇霉素能抑制PA生物膜形成,对PA毒素及其他代谢产物生成的抑制 大环内酯类尤其阿奇霉素，较明显抑制PA产生外毒素、弹性蛋白酶、蛋白酶、磷脂酶等物质,*群体反应是指细菌间的沟通现象，细菌都有信号传导的能力，由细菌的自诱导物引起，从而选择聚集、增值和释放毒素,长期口服大环内酯类 对慢性气流阻塞性疾病的作用,DPB-Ef
5、fects of macrolides on survival,Am J Respir Crit Care Med 1998;157:18291832,Effects of prolonged use of azithromycin in patients with CF,Pulm Pharmacol Ther 2009;22:467472.,FEV1 3.53%,FEV1 4.66%,疗程,定植,Long-term macrolide therapy in COPD patients,A systematic literature search of PubMed and Embase be
6、fore Oct 1, 2012Inclusion Criteria RCT that enrolled patients with COPD in the stable stageDrugs were administered orallyMacrolide therapy lasted 2 weeksclinical efficacy or safety was reported,Respiration 2013;86:254260,Clinical characteristics of the 6 trials,Clinical characteristics of the 6 tria
7、ls,RR for the frequency of AECOPD,大环内酯类治疗显著降低COPD患者 急性加重的频率酯,Which drug? How long?,Subgroup analyses of the specific drug,Proportion of Participants Free from Acute Exacerbations of Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) for 1 Year,Azithromycin 250 mg/d,Placebo,N Engl J Med 2011, 365:689-698,N
8、=1142 12ms Albert et al. 2011,Subgroup analyses of the the observed period,Side effects,大环内酯类治疗增加非致死性不良反应,Subgroup analyses,Side effects,胃肠道反应 耳毒性 皮疹 肝损害 听力减退,WHAT ELSE CAN WE LEARN,死亡风险,两组全因死亡率(3% vs 4%，P=0.87)、呼吸系统疾病相关死亡率(2% vs 1%, P=0.48)、心血管疾病死亡率均无显著差异 (0.2%, P=1.00) Azithromycin for prevention
9、of exacerbations of COPD. Albert, et al. N Engl J Med 2011, 365:689-698 对照组死亡的风险是阿奇霉素治疗组的2.06倍 (p = 0.33) Long-term azithromycin use in patients with chronic obstructive pulmonary disease and tracheostomy Blasi, et al. Pulmonary Pharmacology & Therapeutics 23 (2010) 200207,Long-term azithromycin use
10、 in patients with chronic obstructive pulmonary disease and tracheostomy,Blasi, et al. Pulmonary Pharmacology & Therapeutics 23 (2010) 200207,长期口服阿奇霉素显著改善气管切开的COPD患者的生活质量（MRF26）,Life quality,Azithromycin for prevention of exacerbations of COPD,Albert, et al. N Engl J Med 2011, 365:689-698.,Life qual
11、ity,谁 能 受 益？,Albert, et al. N Engl J Med 2011, 365:689-698.,Azithromycin for prevention of exacerbations of COPD,The effect of oral clarithromycin on health status and sputum bacteriology in stable COPD,Banerjee， et al. Respir Med 2005;99:208215.,口服克拉霉素3个月对细菌定植无影响,Sputum Bacteriology,Azithromycin fo
12、r prevention of exacerbations of COPD,Albert, et al. N Engl J Med 2011, 365:689-698.,长期口服阿奇霉素患者细菌定植率下降，耐药率增加,Macrolide Therapy in Adults and Children with Non- Cystic Fibrosis Bronchiectasis,9 篇研究 成人6篇 儿童3篇 559例患者,Clinical characteristics of the 9 trials,长期口服大环内酯类药物可减少支气管扩张急性加重患者的人数,长期口服大环内酯类药物可减少支气管扩张患者急性加重次数,次要终点指标,未减少支气管扩张急性加重住院的风险 显著改善生活质量 显著改善成人支气管舒张试验前/后FEV1 显著改善成人支气管舒张试验前/后FVC 未改善6分钟步行距离,Subgroup analysis,急性加重患者数,每年急性加重患者比例,Side effects,口服大环内酯患者腹部不良反应增加,Mechanism,Conclusion,长期口服大环内酯类药物可减少慢性气流阻塞性疾病患者急性加重 应用疗程应超过6个月 长期口服大环内酯类药物有可能导致轻度不良反应 长期口服大环内酯类药物对细菌定植及耐药的影响还有待验证,
