《药理学总论-3ppt课件》由会员分享，可在线阅读，更多相关《药理学总论-3ppt课件（86页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、简称药动学，主要研究药物的体内过程及体内药物浓度随时间变化的规律。,第三章 药物代谢动力学 pharmacokinetics (PK),2,Why do me need to know PK? Optimize drug therapy to obtain a predictable response!,(1) Drug of choice (2) How much (3) How often (4) For how long,第一节 药物的体内过程,吸收 分布 位置改变 转运 排泄 通过细胞膜 生物转化 结构改变 转化药物要从给药部位到达作用部位并引起药物效应，必 须首先通过细胞膜。,一、药
2、物的转运方式,简单扩散,滤 过,载体转运 主动转运 易化扩散,1、被动转运,指药物自生物膜浓度高的一侧自由地、不经载体向浓度低的另一侧进行的跨膜转运。包括简单扩散(simple diffusion)和滤过(filtration)。,不需要载体； 不消耗能量（ATP）； 无饱和现象； 不同药物同时转运时无竞争性抑制现象； 当可跨膜转运的药物分子在膜两侧的浓度相等时达到动态平衡。,被动转运的特点,（1） 滤过 （ filtration，膜孔扩散 aqueous diffusion ） 是指直径小于膜孔的水溶性药物借助于膜两侧的流体静压或渗透压差，被水从高压一侧带到低压一侧的过程。肠道、尿道等上皮细
3、胞的膜孔仅48A，分子量小于100150的药物能通过此种膜孔。,肾小球毛细血管内皮,（2）、简单扩散 (Simple diffusion, Passive diffusion) 脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过 是药物最常见的一种跨膜转运形式。 药物跨膜转运主要受到药物的溶解性和解离性等理化特性的影响。溶解性是指药物具有的脂溶性和水溶性，脂溶性强的药物容易跨膜转运；而水溶性强的药物难于跨膜转运。,解离性是指水溶性药物在溶液中溶解后可生成离子型或非离子型。 非离子型分子可以自由跨膜转运，容易吸收； 离子型分子带有正电荷或负电荷不易跨膜转运，被限制在膜的一侧，形成离子障(ion trapping
4、)现象。临床应用的药物多属于弱酸性或弱碱性药物，它们在不同pH值的溶液中的解离状态不同。,解离性和离子障(ion trapping)现象,14,弱酸性药 (Acidic drug): HA H+ + A- 弱碱性药 (Alkaline drug): B + H+ BH+,弱酸性药物在碱性中易解离,弱碱性药物在酸性中易解离,16,弱酸性药,pH和pKa决定药物分子解离多少,弱碱性药,BH+,B + H+,Ka =,pKa = pH - log, A/HA = 10 PH pKa ；（1）当PH pKa = 0 时， A/HA = 1/1 A% =（1/（1+1）100% = 50%（2）当PH
5、pKa = 1 时， A/HA = 10/1 A% =（10/（10+1）100% = 90.9%（3）当PH pKa = 2时， A/HA = 100/1 A% =（100/（100+1）100% = 99%（4）当PH pKa = 1 时， A/HA = 1/10 A% =（1/（10+1）100% = 9%（5）当PH pKa = 2 时， A/HA = 1/100 A% =（1/（100+1）100% =0.99%,pH值、pKa对弱酸、弱碱性药物解离的影响,低pH,高pH,pKa,弱碱性药物 B/BH+,弱酸性药物HA/A,pH-pKa,19,A + H+ HA,HA H+ + A,
6、 A HA,10pH-pKa =,pH=7.4(血浆）,pH=2.4（胃液）,1,1,10-2,103,某弱酸药pKa=4.4, A HA,10pH-pKa =,= 102.4-4.4 = 10-2,= 107.4-4.4 = 103,20,需依赖细胞膜内特异性载体转运，如 5-氟脲嘧啶、甲基多巴等,特点： 逆浓度梯度，耗能 特异性（选择性） 饱和性 竞争性,2、主动转运 (Active transport),易化扩散 (Facilitated diffusion; Carrier-mediated diffusion) 需特异性载体 如：Glucose, Iron, calcium, lea
7、d 顺浓度梯度，不耗能,3其他转运方式,胞饮（pinocytosis）、胞吐（exocytosis）,二、药物体内过程,（一） 吸收（absorption）,药物从用药部位进入血液循环的过程,吸收速度：气雾吸入腹腔注射舌下含化 肌肉注射皮下注射口服给药直肠给药经皮给药,1消化道给药： 包括口服、直肠及口腔给药三种方式。,（1）口服(oral),影响因素较多,主要在小肠吸收,吸收面积大(200m2) 停留时间长 血流大pH适中（5-8）,药物因素：剂型、药片崩解和溶解速度 吸收环境：胃肠排空速率、食物等,25,25,首过消除（first pass elimination) : 首过代谢或第一关卡
8、效应：口服药物在吸收过程中受到胃肠道和肝脏酶的灭活代谢，使进入体循环的活性药量减少。,（2）直肠、结肠（rectal）：吸收面积不大，但血流量大， 有5070%的药物不经门静脉入肝。（3）口腔（sublingual）：凡脂溶性高、作用强、用量小的 药物可舌下给药，其吸收迅速，且直接进入体循环，但用药量大者不适用。,1消化道给药： 包括口服、直肠及口腔给药三种方式。,2消化道外给药（parenteral）,静脉（intravenous）给药直接入血 (2) 肌肉注射和皮下注射 (Intramuscular and subcutaneous injection) 被动扩散过滤，吸收快而全 毛细血管
9、壁孔半径40，大多水溶性药可滤过,28,(3) 呼吸道吸入给药 (Inhalation) 气体和挥发性药物（全麻药）直接进入肺泡，吸收迅速 肺泡表面积大（100-200m2） 血流量大(肺毛细血管面积80 m2 ),(4) 经皮给药 (Transdermal) 脂溶性药物可通过皮肤进入血液。 硝苯地平贴皮剂、硝酸甘油。,2消化道外给药（parenteral）,（二）分布（distribution）,药物吸收后随血液循环到达各组织器官的过程,分布影响因素,脂溶度 局部 pH 和药物离解度 毛细血管通透性 组织通透性 器官和组织血流量 血浆蛋白和组织结合 特殊组织膜的屏障作用,药物由血液向器官组织
10、的分布速度主要取决于该组织器官的血流量和膜通透性。肝、肾、脑、肺血流量大，如脑血流量速度70ml/min/克，而脂肪组织仅1ml/min/克。 有些药物（如硫喷妥钠），首先分布到血流量大的脑组织发挥作用，随后又因为其脂溶性高又向血流量少的脂肪组织转移，此现象为药物的再分布。,组织器官血流量,大分子、 水溶性、 解离度大 的药物难 于通过。,屏障 （1）血脑屏障（blood-brain barrier）,由毛细血管壁和N胶质细胞构成,屏障,（2）胎盘屏障（placental barrier） 是由胎盘将母血与胎血分开的屏障，现在 认为胎盘屏障的穿透性和一般的细胞膜没 有明显区别。反应停灾难。 （
11、3）血眼屏障（blood-eye barrier） 作用于眼的药物多以局部外用为好。,（三） 生物转化（代谢，biotransformation，metabolism）,药物在体内发生的化学结构的改变,前体药物(pro-drug)：是需经生物转化活化后才能产生药理效应的药物，制成前体药物给药常可避免口服给药时的首过消除对药物的灭活，在特定组织转化具有靶向效果。,改变药物药理活性：大多数药物经代谢药理活性减弱或消失，称为灭活（inactivation);少数药物经转化可以活化（activation）而出现药理活性；有的代谢产物具有毒性。,1 药物生物转化的意义,促进药物排泄： 大多数脂溶性药物经
12、代谢发生化学结构变化，形成水溶性的、极性大的代谢产物，才可从肾排泄，脂溶性高的药物易重吸收。,2、药物代谢部位,肝脏是最主要的药物代谢器官； 胃肠道、肺、皮肤、肾等,专一性酶和非专一性酶肝微粒体混合功能氧化酶系统（肝药酶） （hepatic microsomal mixed-function oxidase system） 其中以细胞色素P450 （ cytochrome P450， CYP）最为重要,3药物转化（代谢）酶,4生物转化的步骤与类型,有两个步骤，包括四个类型,I期 氧化、还原、水解,II期 结合（酸）,排泄,选择性低，能催化多种药物转化； 变异性较大，常因遗传（遗传多态性）、年龄
13、、营养和疾病等机体状态的影响而存在明显的个体差异（有些药物活性代谢的个体差异可达1万倍）； 酶活性易受外界因素影响而出现增强或减弱现象。,药物代谢酶特性,酶诱导和酶抑制,酶诱导剂(enzyme inducer)：能够增强肝药酶活性的药物 酶抑制剂(enzyme inhibiter)：能够减弱肝药酶活性的药物 意义：可增强或减弱自身的转化导致效应强弱变化；影响合用其他药物，导致血浓度和药物效应的改变。,（四）排泄（excretion）,药物及其代谢物经机体的排泄或分泌器官排出体外的过程,排泄过程特点,1、多数为被动转运，少数属主动转运； 2、排泄器官中药物（代谢产物）浓度高时即可产生治疗作用，有
14、可造成不良反应； 3、排泄器官功能障碍可导致药物体内蓄积。,1肾脏排泄,是大多数药物排泄的重要器官 （1）滤过游离型药物 （2）分泌主动转运酸、碱 （3）重吸收脂溶性、解离度,影响肾脏排泄的因素,尿液pH值：改变尿液pH值可明显改变弱酸弱碱性药物的解离度。 药物排泄载体：由弱酸、弱碱药物经有机酸、碱主动转运载体排泄，同一转运载体排泄时会发生竞争现象。,由肾小管主动分泌排泄的常用药物,弱酸性药物有丙磺舒、青霉素、吲哚美辛、乙酰唑胺、阿司匹林、呋塞米、头孢噻啶、甲氨蝶呤、磺吡酮、水杨酸和噻嗪类利尿药。弱碱性药物有阿米洛利、吗啡、5羟色胺、季胺类药、组胺、奎宁、多巴胺、哌替啶、妥拉苏林、氨苯蝶啶和阿
15、的平等。,2 胆汁排泄,肝脏也存在类似肾脏的药物转运系统用主动转运方式将药物和代谢物从胆汁排泄肝肠循环(hepato-enteral circulation) 由肝细胞分泌到胆汁中的某些药物与葡萄糖醛酸结合型的代谢产物，排泄入小肠后被酶水解又成为原型药物并被肠粘膜上皮细胞重吸收由肝门静脉进入全身循环，这种现象为肝肠循环。,49,Liver,Gut,Feces excretion,Portal vein,胆汁排泄 (Biliary excretion) 和 肝肠循环,(Enterohepatic recycling),Bile duct,第二节 速率过程 （药动学的基本规律）,描述药物在体内的不同组织、器官和体液的药物浓度随用药时间变化而改变，这种动态的药物转运和转化过程称动力学过程（kinetic process）或速率过程（rate process）,一、药物浓度-时间曲线 Time course of drug concentration,给药后随着时间的改变血药浓度随之不断变化，以时间为横坐标，药物浓度(或对数浓度，logarithm concentration，lg C )为纵坐标绘制的图形，称为药物浓度时间曲线图(concentration-time curve，C-T)，也称时量曲线,
