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1、第五章 线粒体遗传病,（ disease of mitochondrial inheritance）,1894年, Altmann发现动物细胞中线粒体。1963年，M.Nass和S.Nass首次在鸡卵母细胞中发现线粒体中存在有DNA。,1987年,Wallace等通过对线粒体DNA突变和Leber病的关系的研究后，明确地提出线粒体DNA突变可以引起人类的疾病。 目前已发现人类100余种疾病与线粒体DNA突变有关。,第一节 线粒体DNA的结构特点与遗传特征,一、 线粒体DNA的结构特点,外环为重链（H）富含G内环为轻链（L）富含C,12种多肽链 12S rRNA 16S rRNA 14种tRNA
2、,1种多肽链 8种tRNA,mtDNA: 双链环状的DNA分子、裸露不与组蛋白结合,分散在线粒体基质中，长约5um、含16569个碱基对。,mtDNA共有37个基因,2种 编码 rRNA(12S和16S）基因 22种 编码 tRNA基因 13种 编码 蛋白质基因,Human mtDNA, a circular molecule that has been completely sequenced, is among the smallest known mtDNAs, containing 16,569 base pairs. It encodes the two rRNAs found in
3、 mitochondrial ribosomes and the 22 tRNAs used to translate mitochondrial mRNAs.,mtDNA与nDNA不同:其分子上无核苷酸结合蛋白，缺少组蛋白的保护。线粒体内无DNA损伤修复系统，mtDNA易发生突变并容易得到保存。每个线粒体内含有210个拷贝的mtDNA分子。每个细胞可具有数千个mtDNA分子 。,mtDNA的半保留复制 :H链复制的起始点（OH）与L链复制起始点（OL）相隔2/3个mtDNA。复制起始于L链的转录启动子，首先以L链为模板合成一段RNA作为H链复制的引物，在DNA聚合酶作用下，复制一条互补的H链
4、，取代亲代H链与L链互补。被置换的亲代H链保持单链状态，这段发生置换的区域称为置换环或D环。,D环复制,随着新H链的合成，D环延伸，轻链复制起始点OL暴露，L链开始以被置换的亲代H链为模板沿逆时针方向复制。两条链的复制全部完成后，起始点的RNA引物被切除，缺口封闭，两条子代DNA分子分离。40分钟后，新合成的松弛型线粒体DNA成为超螺旋状态。,线粒体DNA复制,二、线粒体DNA的遗传学特征 1. mtDNA半自主性 2. mtDNA遗传密码与通用密码不完全相同 3. mtDNA为母系遗传 4. mtDNA在有丝分裂和减数分裂期间都要经过复制分离 5. mtDNA具有阈值效应的特征 6. mtD
5、NA的突变率很高,（一）mtDNA具有半自主性 线粒体是一种半自主细胞器，受线粒体基因组和核基因组两套遗传系统共同控制 。,mtDNA仅编码13种蛋白质，绝大部分蛋白质亚基和其他维持线粒体结构和功能的蛋白质都依赖于nDNA编码，在细胞质中合成后，经特定转运方式进入线粒体 。mtDNA基因的表达受nDNA的制约，线粒体氧化磷酸酶化系统的组装和维护需要nDNA和mtDNA的协调，二者共同作用参与机体代谢调节。,线粒体的半自主性,Complex Subunits Nuclear mtDNA 41 34 7 4 4 0 11 10 1 13 10 3 ATPase 14 12 2合计 87 70 13
6、,（二）线粒体基因组所用的遗传密码和通用密码不完全等同,（三）mtDNA为母系遗传,母亲将她的mtDNA传递给儿子和女儿，但只有女儿能将其mtDNA传递给下一代。,线粒体的母系遗传，O：卵子; S:精子; A、B、C子细胞; Z:受精卵,（四）mtDNA在有丝分裂和减数分裂期间都要经过复制分离人的细胞里通常有上千个mtDNA拷贝，在突变体和正常mtDNA共存的细胞中，mtDNA在细胞的复制和分离过程中发生遗传漂变，可导致子细胞出现三种基因型：纯合的突变体mtDNA、纯合的正常mtDNA、突变体和正常的mtDNA的杂合体。,（五）mtDNA具有阈值效应的特性线粒体病发病有一阈值，只有当异常的mt
7、DNA超过阈值时才发病。女性携带者的细胞内突变的mtDNA未达到阈值或在某种程度上受核影响而未发病，但仍可以通过mtDNA突变体向下代传递。,（六）mtDNA的突变率极高mtDNA中基因排列紧凑，任何突变都可能会影响到其基因组内的某一重要功能区域。mtDNA是裸露的分子，不与组蛋白结合。mtDNA位于线粒体内膜附近，直接暴露于呼吸链代谢产生的超氧离子和电子传递产生的羟自由基中，极易受氧化损伤。mtDNA复制频率较高，复制时不对称,缺乏有效的DNA损伤修复能力。,第二节 mtDNA突变与人类疾病,线粒体突变导致的疾病主要累及肌肉、中枢和外周神经系统，与贫血和糖尿病等疾病也相关。,一、线粒体遗传病
8、的突变类型1.碱基突变 错义突变:也称氨基酸替换突变，主要与脑脊髓性及神经性疾病有关，常见有Leber遗传性视神经病和神经肌病。 蛋白质生物合成基因突变:比错义突变的疾病表型更具有系统性特征，且所有生物合成基因突变都为tRNA突变，并与线粒体肌病相关。主要有MERRF综合征。,2.缺失、插入突变mtDNA缺失突变引起绝大多数眼肌病，这种缺失导致的疾病一般无家族史。3.mtDNA拷贝数目突变,二、人类线粒体遗传病目前发现的线粒体疾病集中在神经和肌肉系统，内分泌系统等疾病也与线粒体功能障碍有关。,线粒体病的常见临床表现,神经系统表现 脑血管意外样症状 癫痫发作 眼肌麻痹 肌阵挛 眼神经病 肌病 抑
9、制性精神病,感觉性神经耳聋 共济失调 健忘 外周性神经病 血管性头痛 脊髓病,其他系统疾病表现,心脏传导系统缺陷 范可尼近端神经元机能障碍 视网膜色素变性 肾小球病肝病 小肠假性梗阻,糖尿病 个体矮小 乳酸中毒 全血减少 心肌病,主要病变为视神经退行性变，发病较早，表现为急性亚急性视力减退，中心视野丧失最明显。,Leber T 医生,（一）Leber遗传性视神经病（OMIM # 535000）,一般认为是由于mtDNA点突变导致其第11778位精氨酸组氨酸 ,使编码呼吸链NADH脱氢酶mtDNA第340位精氨酸被组氨酸取代，改变了mtDNA阀间构型，导致NADH脱氢酶活性降低，线粒体产能下降，
10、对需能量多的视神经组织损害最大，久之导致视神经细胞退行性变，直至萎缩。,11778 GA,Leber遗传性视神经病家系之一,Leber遗传性视神经病家系之二,Leber遗传性视神经病家系之三,Leber遗传性视神经病家系之四,（二）神经病伴运动性共济失调和视网膜色素变性（OMIM # 551500）以发育迟缓，近端肢体肌无力，痴呆，抽搐，视网膜色素变性和感觉功能减退为特点。在线粒体ATPase6基因的第8993位点发生T至G的颠换，使ATPase 第6亚单位的第156位上的亮氨酸改变为精氨酸。,如果8993位置突变的异质性超过90%时，通常会发生一种致命的、发生在婴儿期的疾病，称Leigh综合
11、征（Leigh syndrome，LS，OMIM # 256000）。主要病理学特征是基底神经节和脑干部位神经元细胞的退化 。,Leigh综合征患者,NARP和Leigh综合征主要与ATP复合酶的功能受损有关，目前发现该病的致病突变主要是mtDNA第8993位点（ATPase6基因）TG或TC，将Pase 6亚基156位的亮氨酸改变为精氨酸或脯氨酸，从而影响ATP合酶的质子通道。,NARP8993TG,（三）MERRF综合征（OMIM # 545000）,多系统紊乱，肌阵挛性癫痫，共济失调，轻度痴呆，耳聋，脊髓退化。大量团块状线粒体聚集于肌细胞中（可被特异性染料染成红色，破碎红纤维）。大脑卵圆
12、核与齿状核有神经元的缺失。,MERRF综合征患者,MTTK*MERRF 8344G,（四）MELAS综合征（OMIM # 540000）,40岁以前开始出现的复发性休克、肌病、共济失调、肌阵挛、痴呆和耳聋。少数患者出现反复呕吐、周期性的偏头痛、糖尿病。进行性眼外肌无力或麻痹使眼的水平运动受限，眼外肌麻痹，眼睑下垂。肌无力，身材矮小等。,在MELAS患者中，异常的线粒体不能够代谢丙酮酸，导致大量丙酮酸生成乳酸，而后者在血液和其他体液中累积。MELAS患者的特征性病理变化就是在脑和肌肉的小动脉和毛细血管管壁中有大量的形态异常的聚集的线粒体。超过80%的突变率发生在tRNA leu(UUR)基因上的
13、A3243G突变。,MELAS患者脑部病变,MTTL1*MELAS3243G,（五）链霉素耳毒性耳聋（OMIM # 580000）,1993年，Prezant等通过3个母系遗传的氨基糖甙类抗生素致聋（aminoglycoside antibiotics induced deafness,AAID）家系的研究，首次报道mtDNA编码的12SrRNA基因1555位点AG的突变。另一个导致听力丧失的纯质性突变是7445位点TG的突变 。,DEAF1555位点AG,7445位点TG,氨基糖甙类抗生素耳神经毒性,（六）KSS（OMIM # 530000）( CPEO),常见临床表现是进行性眼外肌麻痹（P
14、EO)和视网膜色素变性。还包括心肌电传导异常，共济失调，耳聋，痴呆和糖尿病。发病年龄一般低于20岁，大多数患者在确诊后几年内死亡。,KSS并不表现出特定的母系或核基因遗传方式。然而症状表明是一种线粒体病。KSS患者的线粒体分析表明有mtDNA结构的改变，包括大片段缺失(1000bp)和DNA复制。,CPEO患者眼外肌慢性进行性瘫痪,第8648位,第13460位,(七) 其他与线粒体有关的病变帕金森病(Parkinson disease) 肿瘤 糖尿病 冠心病 衰老,巴金和陈景润都是帕金森病患者,帕金森病患者脑和脊髓发生神经元退性变性,丢失。,一个母系遗传的非综合征耳聋家系,衰 老,三、核DNA编码的线粒体遗传病,由核基因突变导致的线粒体功能损害比较少见，但是目前这种缺陷的发生率在逐渐增加。nDNA改变引起的遗传疾病主要表现为线粒体功能障碍，呈孟德尔遗传方式。,（一）线粒体蛋白输入缺陷 （二）底物运输缺陷 （三）底物利用缺陷 （四）铁运输缺陷 （五）电子传递链缺陷,
