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1、1,第十四章 内分泌疾病的代谢紊乱,湘南学院医学检验系 临床生化检验教研室,2,授课对象： 检验本科 授课时数： 4学时 教学目的及要求： 掌握：内分泌疾病常用生物化学检测策略及价值，动态功能试验及异源/位性激素的概念，甲状腺、肾上腺皮质、肾上腺髓质、性腺内分泌疾病的生化指标及临床意义。 熟悉：熟悉体内激素三轴的相互关系。,教 学 目 标,3,第一节 概述,是指机体通过腺体或特定的细胞，合成具有生物活性的物质（激素）并释放入血液循环中，调节各系统、器官、细胞代谢和功能，维持内环境稳定的过程。,内分泌（endocrine）,一、内分泌调控,最主要的调控机制：下丘脑-腺垂体-内分泌腺调节轴。若其任
2、何环节异常，都将导致激素水平紊乱，产生相应的内分泌病。,4,5,主要 为负 反馈,甲状腺H主要作用于腺垂体,GH分泌调节 的重要方式,6,7,反馈调节：多为负反馈调节。,8,激素分泌不足或过多导致的症状,侏儒症,9,信号转导进程示意图,特定的细胞释放信息物质,到达靶细胞（target cell),与其上的受体特异性结合,受体对信号进行转换并启动靶细胞内信使系统,靶细胞产生生物效应,10,11,二、激素化学本质与分类,1. 肽及蛋白质类 ：包括下丘脑激素、垂体激素、心肌激素、胃肠激素等。 2. 类固醇类 ：主要是肾上腺皮质激素和性激素。 3. 氨基酸衍生物类 ：甲状腺激素、肾上腺髓质激素等。 4
3、. 脂肪酸衍生物类：前列腺素等。,12,三、内分泌疾病常用生物化学检测策略及价值,1.内分泌腺激素调节的特异性生理过程、生物化学标志物检测 ：提供间接证据，可有辅助诊断价值。 2. 直接测定体液中某激素或其代谢物水平 ：可对判断有无某种内分泌病直接提供客观指标，最常应用。3. 动态功能试验 ：对确定内分泌病的病变部位及性质很有价值。,常用的生物化学诊断策略主要三类：,13,Dynamic function test,即应用对激素分泌的反馈调节系统中某一环节具有特异性刺激或抑制作用的药物、激素，分别测定使用前后相应靶激素水平的动态变化。 临床生化检查的主要目的：确定病人是否存在某一内分泌功能紊乱
4、。若存在紊乱，则进一步确定病变部位和性质。,14,其他检测策略（非常用）,对某些半寿期短的激素可检测其前体物质：如阿片皮质素原(促肾上腺皮质素前体物) ； 检测激素作用介导物如生长激素介导物生长调节素； 有关自身抗体的检测 ：有自身免疫反应参与 ； 受体功能和数量的检测以及信号蛋白的检测等。,15,异源/位性激素(ectopic hormone),1、定义 非内分泌组织的肿瘤细胞所分泌的激素或由内分泌腺的肿瘤细胞产生异常的激素。 2、特点 其分泌，均有不受下丘脑-垂体-内分泌细胞调节轴影响，呈“自主性”分泌。 3、APUD细胞（胺原摄取及脱羧细胞）amine precursor uptake
5、and decarboxylation cell：指那些可分泌异源性激素的肿瘤细胞，这类组织在胚胎发育上与正常内分泌组织均起源于神经嵴外胚层。,16,第二节 下丘脑-垂体内分泌功能紊乱的临床生化,下丘脑-垂体内分泌功能及调节生长激素及生长调节素生长激素功能紊乱的生化诊断催乳素瘤,17,一、下丘脑-垂体内分泌功能及调节,垂体分泌的激素下丘脑分泌的激素下丘脑-垂体内分泌激素的调节,18,（一）垂体分泌的激素,蛋白质类H：GH、PRL，腺垂体嗜酸性细胞分泌；且一级结构有相同之处，生物活性也有重迭。多肽类H：ACTH，LPH，MSH，EP，由嗜碱性细胞分泌，来源于鸦片（阿片）皮质素原。糖蛋白类H：TS
6、H，LH，FSH，由嗜碱性细胞分泌，三者均由、亚基组成，亚基相同，不同之处在于亚基，是亚基决定了各类激素的生物学活性。（hCG）,1、腺垂体激素 按化学结构分为：,19,表15-1 主要的垂体激素及生理作用,20,2、神经垂体激素,ADH 和 OT，是下丘脑分泌的H，经下丘脑与神经垂体之间的神经纤维转运至垂体后叶并贮存。ADH、OT均为9肽，只两个氨基酸不同，功能有某些重迭，但活性有很大差别。 （1）ADH，也称加压素(antidiuretic hormone) 1)合成部位下丘脑视上核神经细胞，与神经垂体运载蛋白II结合运输至垂体后叶，但ADH在血循环中为游离形式。,21,抗利尿作用：为其主
7、要作用，可用其治疗尿崩症。血管加压作用：能降低内脏血流量及门静脉压，因而在食道静脉曲张大出血时，用来降低门静脉压，以及肺出血时用来止血。有很强的释放促肾上腺皮质H的活性。增进学习和记忆。,2)作用,22,（2）催产素（oxytocin，OT或 pitocin）,2）作用射乳：引起乳腺泡周围肌上皮细胞收缩，排出乳汁，缺乏OT的妇女（如垂体切除后）不能排乳。OT是生理情况下引起射乳的唯一天然物质。子宫收缩：产后哺乳期子宫收缩性增加，这证明婴儿吸奶、OT释放、子宫肌肉收缩以及产后子宫回复之间的关系。现提倡母乳喂养，爱婴医院，这对产后子宫回复有好处。婴儿对乳头的吸吮刺激是OT释放的根本因素。,1）合成
8、部位 下丘脑室旁核神经细胞，与神经垂体运载蛋白I相结合运输。,23,（二） 下丘脑激素,下丘脑分泌的促腺垂体激素，由轴突末梢分泌入毛细血管网，通过门脉循环至腺垂体以调节腺垂体的活动（因为二者之间无直接的神经纤维联系）。从下表可看出，下丘脑调节激素的作用通过其名称即可得知，但也存在某些交叉，如：TRH还可促进GH和PRL释放，GHIH也能抑制腺垂体TSH、ACTH及胰腺Ins的释放。另外，下丘脑外的某些神经细胞及一些脏器组织细胞，也可产生某些下丘脑H。,24,表15-2 下丘脑分泌的主要调节激素,25,（三）下丘脑-垂体内分泌功能的调节,以负反馈为主，正反馈亦有。如：女性月经期激素变化：当雌激素
9、水平达最高峰时，可正反馈地促进下丘脑GnRH及垂体LH释放增多。,26,主要 为负 反馈,甲状腺H主要作用于腺垂体,GH分泌调节 的重要方式,27,二、生长激素及生长调节素,由腺垂体嗜酸性细胞合成，191aa。有昼夜节律性波动：分泌主要在熟睡后1h左右呈脉冲式进行。,（一）生长激素的化学、分泌调节及作用,1、化学,随机体生长发育阶段不同而有不同的GH水平。,2、参考范围,28,3、调节,主要受GHIH、GHRH的控制；GH和SM反馈地调节GHIH、GHRH的释放；剧烈运动、Arg等aa、多巴胺、中枢2肾上腺素受体激动剂等 促使GH释放；性激素增加下丘脑对各种刺激的敏感性；PGE、ACTH、低血
10、糖是GH分泌的强烈刺激剂。,29,30,4、作用 通过生长调节素（SM）的介导。,对成年前长骨生长的促进：通过SM的介导，使骨骺增厚，身材得以长高。参与代谢调节：主要表现为与生长相适应的蛋白质同化作用，产生正氮平衡；促进体脂水解，血FFA升高；促进肝糖原分解，升高血糖，促进DNA、RNA的合成。对维持正常的性发育也有重要作用。促进钙在胃肠道的吸收，促使钙在尿中排出增加，磷在尿中排出减少。,31,（二）生长调节素（somatomedin，SM）,1、化学 主要在肝脏和肌肉中合成，也可由多种GH靶细胞合成。 多肽，MW 60008500，有A、B、C三种亚型，均具有Ins样作用。其中SM-C即IG
11、F-I，其结构与Ins有近一半的aa相同。血液中SM几乎全部均和高亲和力的SM结合蛋白形成可逆结合而运输，这与其它肽类激素不同。 2、作用 GH的作用必须由SM-C的介导。故认为：SM-C水平反映GH的生物活性比GH本身更为直接。,生长激素依赖性胰岛素样生长调节因子（IGF），又称生长激素介质。,32,三、GH功能紊乱的生化诊断,1、GH缺乏症（deficiency) ，又称垂体性侏儒症（pituitary dwarfism) (1)定义 是由于下丘脑-垂体-GH-SM中任一过程受损而产生的儿童及青少年生长发育障碍。 (2)分类 按原因分为,原因不明：占70%，大多伴有其它垂体激素缺乏症 遗传
12、性：若SM生成障碍，其GH反增多 继发性：肿瘤压迫、感染、外伤、手术切除等,（一）GH功能紊乱,33,34,(3)临床表现 生长发育迟缓、身材矮小，但大多匀称，若未伴甲减，则智力一般正常，性发育迟缓，多有血糖偏低,2、巨人症及肢端肥大症（GH增多症） （1）病因 大多为肿瘤或GH分泌增生，巨人症：起病于生长发育期，肢端肥大症：起病于成人 （2）临床表现 粥样动脉硬化及心衰常为本病死因,1）单纯巨人症 身材异常高大，肌肉发达，性早熟为突出表现，同时存在高BMR、血糖升高、糖耐量降低、尿糖（+），生长至最高峰后各器官逐渐出现衰老样减退。,35,2）肢端肥大症 骨周增长，产生肢端肥大和特殊的面部表现
13、，及包括外周内分泌腺在内的广泛性内脏肥大。,（二）GH紊乱的临床生化检查,1、血清GH的测定 2、 SM-C及SM结合蛋白测定 3、动态功能试验,36,（1）方法 免疫化学法，一般在清晨起床前，空腹平卧安静状态下，从预置的保留式导管采血测定作为基础值。 （2）临床意义若测定结果远远超出正常水平，结合临床可以诊断GH增多症。诊断GH缺乏症时，由于其分泌呈脉冲式释放的生理性波动特点，故最好在病儿熟睡后11.5h取血测定；否则再低也无多大意义。,1、血清GH测定,37,2、SM-C/IGF-1及IGFBP-3的测定,单次检测其血清（浆）浓度可了解一段时间内的GH平均水平。 以免疫法检测血清（浆）IG
14、F-1或IGFBP-3，作为GH紊乱诊断的首选实验室检查项目。 IGF-1或IGFBP-3显著降低，应考虑GH缺乏症；异常升高则应考虑巨人症或肢端肥大症。 检测SMBP（IGFBP）可间接反映GH功能。（Somatomedin binding protein）,38,3、动态功能试验 若GH结果仍低，需做此类试验进一步证实。方法较多：,（1）运动刺激试验 空腹取血作基础对照值正常者 GHst比GH基明显升高或7ug/L缺乏者 GHst水平3ug/L （2）药物刺激试验 Ins-低血糖试验 0.1ug/kg体重，肌肉注射；L-多巴或可乐定（促GHRH释放），口服；盐酸精氨酸（促垂体释放GH），静
15、脉滴注； 30、60、90、120min、（150min）取血测定GH。,39,结果判断 正常：峰值在30或60min出现，（Ins，120或150min) ，峰为 57ug/L, 峰浓度20ug/LGH缺乏症 若两项以上刺激试验峰浓度均10ug/L的，怀疑为巨人症或肢端肥大症者，应做高血糖抑制GH释放试验。做法同上，口服Glu100g。 结果 最小GH5ug/L (50%GH基)，因呈自主性分泌，不会被明显抑制。,40,好发于女性，多为微小腺瘤，以溢乳、闭经、及不育为主要临床表现。 男性则往往为大腺瘤，以性欲减退、阳萎及不育为主要症状。 血清PRL显著升高为该类患者突出的实验室检查所见。,四
16、、催乳素瘤（prolactinoma）为功能性垂体腺瘤中最常见者，好发于女性。,41,第三节 甲状腺功能紊乱的临床生化,甲状腺激素的生理、生化及分泌调节 甲状腺功能紊乱 甲状腺功能紊乱的生化诊断,42,43,（一）甲状腺激素的化学与生物合成,1、化学 T3、T4 本质为Tyr的含碘衍生物，具有脂溶性,一、甲状腺激素的生理、生化及调节,44,2、生物合成,(1)合成过程 碘的摄取和活化：甲状腺具有强大的浓集碘化物的能力（其内碘浓度比血清碘浓度高25倍）， 酪氨酸的碘化及缩合：活性碘使核糖体上的甲状腺球蛋白酪氨酸残基碘化，生成一碘酪氨酸（MIT）或二碘酪氨酸（DIT）。 (2)碘的吸收：小肠，I-；成人需要量为：100ug/d 甲状腺含碘量约7mg，为全身含碘量的70%左右。 (3)碘的氧化与T3、T4残基的生成 均须甲状腺过氧化物酶（TPO）催化。,
