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1、（skeletal muscular relaxants）,牡丹江医学院麻醉与重症医学系,骨骼肌松弛药及其拮抗药,骨骼肌松弛药（skeletal muscular relaxants）简称肌松药，是药物选择性地作用于骨骼肌神经肌接头，与N2胆碱受体相结合，暂时阻断了神经肌肉之间的兴奋传递，从而产生肌肉松弛作用。,自从 1942 年筒箭毒碱首次应用于临床后，肌松药就成为全麻用药的重要组成部分。,肌松药,作用机制,时效,去极化,非去极化,超短效,短 效,中 效,长 效,意义：避免了（过去）只能通过加深麻醉来获得肌松效果所导致的循环抑制等麻醉风险，扩大了手术范围，提高了麻醉的质量和安全性，开创了现代
2、麻醉学的新纪元。,气管内插管 需控制呼吸的检查和介入治疗 危重病人使用呼吸机 防治病人严重的肌肉抽搐（电休克、破伤风惊厥）,肌松药没有镇静镇痛作用，它只是全身麻醉的辅助药。全麻时应用需保持足够的麻醉深度！,第一节 概 述 一 神经肌接头的兴奋传导二 骨骼肌松弛药的作用机制三 肌松药的药效动力学四 肌松药的药代动力学五 理想的肌松药应具备的条件,当神经冲动到达神经末梢时 钙离子进入神经末梢 促进乙酰胆碱囊泡将囊泡中乙酰胆碱释放 与肌细胞膜上乙酰胆碱受体结合 引起肌细胞去极化。 神经肌肉传导涉及神经肌接头的超微结构、乙酰胆碱的合成、储存、释放、代谢等环节。,神经肌肉接头的兴奋传递,一 神经肌肉接头
3、的兴奋传递,神经肌接头的结构1 运动神经元轴突末梢2 肌纤维膜在该部相应的 增厚部分3 介于突触前膜与 突触后膜之间的间隙 约151000nm,神经肌接头处的N2胆碱受体属于配体门控 离子通道型受体，每个受体由两个亚基 和一个亚基组成，在两个亚基上 有ACh作用位点，当两个蛋白亚基均与ACh 结合后蛋白亚基转动，受体蛋白构型发生 变化，离子通道开放，钠离子钙离子内流，钾离子外流，从而产生局部去极化电位。,当终板电位超过肌纤维扩布性去极化阈值时，即可打开膜上电压门控性离子通道，大量钠离子钙离子内流，产生动作电位，导致肌收缩。两个蛋白亚基必须同时与ACh结合，否则离子通道不开放。,k+,Na+,C
4、a2+,k+,k+,k+,k+,Na+,Ca2+,Na+,40k,40k,N2胆碱受体,蛋白亚基,内,外,接头前膜释放的ACH被接头间隙的胆碱酯酶（ACHE）迅速水解，ACHE活性极高，每一分子的ACHE在1min内能完全水解105分子的ACH，其中水解产物胆碱可被摄入神经末梢，作为再合成ACH的原料。,竞争性阻滞 非竞争性阻滞 作用于突触外和突触前乙酰胆碱受体,二 骨骼肌松驰药的作用机制,1 竟争性阻滞去极化肌松药和非去极化肌松药的作用部位均在接头后膜，两者均与ACh竟争受体上的蛋白亚基的ACh结合部位，但阻滞方式不同：,二 骨骼肌松驰药的作用机制,非去极化肌松药是N2受体的阻断药,二 骨骼
5、肌松驰药的作用机制,去极化肌松药是N2受体的激动药,相阻滞,临床上大剂量或多次重复应用去极化肌松药后,接头后膜神经肌肉阻滞的性质容易发生改变,肌松时间延长,阻滞特征类似于非去极化阻滞。此时已由I相去极化阻滞演变为相阻滞,曾称为双相阻滞或脱敏感阻滞。一般认为,相阻滞经历了从快速耐药期到非去极化阻滞期的发展过程。确切发生机制尚不清楚,临床表现为呼吸抑制延长,可有不同程度的衰减和强直后易化现象。至于用抗胆碱酯酶药拮抗相阻滞,目前尚有争议。,肌松药通过离子通道阻滞和脱敏感阻滞作用于受体，改变受体的功能。 1、离子通道阻滞：是由于药物阻塞离子通道，影响离子流通，使终板膜不能正常去极化，从而减弱或阻滞了神
6、经肌兴奋传递。 离子通道阻滞分为两种： （1）关闭型阻滞：是药物阻塞在离子通道口部，在离子通道关闭时即可发生。 （2）开放型阻滞：仅在激动药激活开放离子通道后药物才能进入通道内，发挥其阻滞效应，其效应强弱取决于离子通道开放的多少和开放的频率。,2 非竞争性阻滞,2 受体脱敏感阻滞：是受体对激动药开放离子通道的作用不敏感，受体虽与激动药结合，但不发生受体蛋白构型的变化，不能使离子通道开放。 表现：在持续应用激动药时，突触后膜上受体的敏感性进行性下降，受体与激动药的亲和力虽增加，但结合复合物的解离延缓，受体恢复原状的速率减慢。 结果：脱敏感受体增加可使正常受体总量减少，脱敏感受体增至受体所产生的终
7、板膜电位达不到引起肌纤维收缩的阈值时，则不再发生神经肌肉兴奋传递。,非竞争性阻滞,突触外胆碱受体：是指存在于突触后膜以外肌纤维膜上的受体。这类受体正常人很少，在肌纤维失去神经支配等病理情况下，突触外受体大量合成，这时使用琥珀胆碱等去极化肌松药可造成大面积肌纤维膜去极化，引起大量K外流导致高钾血症。,3 作用于突触外和突触前乙酰胆碱受体,突触前膜存在胆碱受体，这些受体兴奋时，使乙酰胆碱囊泡成为可释放型囊泡，从而加速乙酰胆碱的释放。生理作用：是通过正反馈机制使神经肌组织能适应高频刺激（1Hz)的需要。非去极化肌松药可阻断突触前膜受体，减缓乙酰胆碱由储存部向释放部转运，使乙酰胆碱释放量减少，肌张力出
8、现衰减。,三 药效动力学,25%,肌颤搐,75%,张力减弱,95%,肌颤搐完全抑制,神经肌肉兴 奋传递有较 大的安全阈 接头后膜受 体被阻断75%,药效动力学,药效动力学,肌颤搐,张力减弱,肌颤搐完全抑制,25%,临床时效,50%,恢复指数,三 药效动力学,1 起效时间：临床上常以给药至产生最大肌松效应的时间 2 临床时效: 以给药至肌颤搐恢复25%之间的时间 3 总时效 ： 以给药至恢复95%之间的时间 4 恢复指数：以肌颤搐由25%恢复至75%之间的时效,ED95,各种肌松药效价强度根据其确定，ED95是指在N2O、巴比妥类药和阿片类药平衡麻醉下肌松药抑制单刺激肌颤搐95的药量。,阿,罗,
9、维,哌,泮,0.2,0.05,0.3,0.05-0.06,0.07,选择性,躯体肌 四肢肌喉内收肌 隔肌拇内收肌。,三 药效动力学,肌松药带正电荷的季铵基不仅能与N2胆碱受体结合，而且还能阻断N1，M胆碱受体。这是肌松药引起心血管和自主神经系统不良反应的重要原因。,三 药效动力学,临床上给予肌松药后可出现与组胺释放有关的作用，常发生在麻醉诱导期，易感患者常有青霉素或化妆品过敏史和哮喘史。组胺释放，可致外周血管阻力降低、低血压、心动过速、皮肤潮红、寻麻疹，严重者可致肺水肿和支气管痉挛。,三 药效动力学,肌松药不能透过血-脑脊液屏障，故无中枢作用。,药代动力学,四 药代动力学,1、肌松药是高度解离
10、的极性化合物，易溶于水而相对不溶于脂肪，不易透过血-脑脊液屏障、肾小管上皮细胞、胃肠道上皮细胞和胎盘。 2、在体内的分布容积接近于细胞外液容积，约为200mlkg。 3、不能口服、皮下、肌内注射给药，只能静脉注射给药。,药代动力学,四 药代动力学,4 肌松药还与组织内的粘多糖、 骨以及血浆蛋白结合。消除半衰期长的肌松药反复给药时容易引起蓄积作用。 5 肌松药在肾小管内不被重吸收。,药代动力学,四药代动力学,6 长时效肌松药主要经肾排泄，较小部分由肝消除。 中时效肌松药肾排泄不占主要地位，主要由胆汁消除。,四药代动力学,阿曲库铵不依赖肾脏排出，几乎完全通过霍夫曼（Hofmann）降解和酯性水解代
11、谢。绝大部分以代谢产物形式从尿或胆汁中排出。霍夫曼降解过程为单纯的化学反应，不需肝、肾和酶参与，可在生理pH和温度下进行。,药代动力学,药代动力学,去极化肌松药琥珀胆碱在体内迅速被肝脏和血浆假性胆碱酯酶破坏，首先迅速分解为琥珀单胆碱，仍具有肌松作用，但仅为琥珀胆碱的12%。然后缓慢分解成胆碱和乙酸。其消除半衰期仅3.5分钟。此外，有极少量的琥珀胆碱可通过在碱性溶液中水解而灭活。琥珀胆碱和琥珀单胆碱部分经肾脏排泄。,影响肌松药作用的因素,影响肌松药作用的因素,年 龄,肾功能不全和肝胆疾病,水电解质和酸碱值的变化,低温和体外循环,麻醉药,其他药物,胆碱酯酶活性,五 理想的肌松药具备的条件,1、作用
12、强、起效快、时效短、恢复快、无蓄积、毒性低； 2、无组胺释放、心血管及其他不良反应； 3、消除不依赖肝肾功能； 4、代谢产物不再具有药理效应； 5、阻滞性质为非去极化肌松药； 6、能为抗胆碱酯酶药拮抗等特点。,第二节 去极化肌松药,去极化肌松药阻滞的特点是： .首次静注在肌松出现前一般有肌纤维成串收缩（肌颤）； .对强直刺激或四个成串刺激肌颤搐不出现衰减，在后者，第4个刺激与第1个刺激引起的肌收缩幅度之比，即T4：Tl 0. 9 ； .对强直刺激后单刺激反应没有易化，即无强直后增强（post-tetanic potentiation，PTP）现象。,去极化肌松药阻滞的特点,.其肌松作用可为非去
13、极化肌松药拮抗，但为抗胆碱酯酶药增强； .反复间断静注或持续静脉输注后，其阻滞性质逐渐由去极化阻滞（ I相阻滞）发展成带有非去极化阻滞特点的II相阻滞； .有快速耐受性。 目前临床上应用的去极化肌松药只有琥珀胆碱。,琥珀胆碱,琥珀胆碱（succinylcholine，司可林）为超短（速）效肌松药 作用特点： 1.起效快1分 2.作用强 3.时效短 4到12分,体内过程,琥珀胆碱进入体内后迅速分布并被血浆和肝脏中的假性胆碱酯酶快速水解为琥珀酰单胆碱，琥珀酰单胆碱的作用强度约为琥珀胆碱的2%，但其时效比琥珀胆碱长。 t约为 2-4 min，经肾排泄量在正常人约为2-5%。,药理作用,1、静注0.8
14、-1.0mg/kg后，1.5-2 min内拇指内收肌肌颤搐达最大抑制，咬肌、咽喉肌等肌松作用在 l min内即达高峰，可维持呼吸暂停4 min，肌张力完全恢复约 6-12 min。 2、反复静注或持续静脉输注可维持长时间肌松。但静脉输注30-60min之后产生快速耐受性，输注剂量需要增加。 3、儿童对琥珀胆碱相对不敏感，气管插管量1.5mg/kg，婴幼儿还可肌注，用量1.5-2. 0mg/kg。 4、紧急时，琥珀胆碱还可气管内或舌下给药。,临床应用,1、快速气管内插管、气管镜、食管镜检查等短时操作； 2、持续输注可用于较长时间手术； 3、困难气管内插管病人。,不良反应及注意事项,1. 相阻滞
15、2心血管反应 3高钾血症 4肌纤维成束收缩 5眼内压增高,6颅内压升高 7胃内压升高 8术后肌痛 9恶性高热 10类变态反应,相阻滞,临床上大剂量或多次重复应用去极化肌松药后,接头后膜神经肌肉阻滞的性质容易发生改变,肌松时间延长,阻滞特征类似于非去极化阻滞。此时已由I相去极化阻滞演变为相阻滞,曾称为双相阻滞或脱敏感阻滞。一般认为,相阻滞经历了从快速耐药期到非去极化阻滞期的发展过程。确切发生机制尚不清楚,临床表现为呼吸抑制延长,可有不同程度的衰减和强直后易化现象。至于用抗胆碱酯酶药拮抗相阻滞,目前尚有争议。,1. 相阻滞,1、其发生与用量、维持时间、用药方式和配伍用药物等有关。 2、容易发生II
16、相阻滞的病人： 1.重症肌无力 2.电解质紊乱 3.血浆胆碱酯酶异常等,3、促使发生II相阻滞发生的药物： 1.普鲁卡因 2.利多卡因 3.恩氟烷 4.己芴溴铵hexafluo-renium bromide，血浆假性胆碱酯酶抑制药）等。,相阻滞的特征,.出现强直刺激和四个成串刺激的肌颤搐衰减； .强直刺激后单刺激出现肌颤搐易化； .多数病人肌张力恢复延迟； .抗胆碱酯酶药可能有拮抗作用。,2心血管反应,1.琥珀胆碱可激动N2、M胆碱受体，引起窦性心动过缓、交界性心律和各种室性心律失常。 2.多发生在自主神经受到剧烈刺激：气管插管或交感神经紧张性相对较高的儿童。,3高钾血症,1.琥珀胆碱引起肌纤维去极化使细胞内K+释放，可导致高钾血症引起严重心律紊乱。 2.下列情况应避免使用： .术前血钾已达5. 5mmol/ L的病人 .大面积烧伤 .多发性创伤 .严重腹腔感染 .脊髓或神经损伤等病人。,
