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1、1,抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药,2,一、胆碱酯酶 (cholinesterase, chE),真性胆碱酯酶胆碱能神经末梢突触间隙 神经元 红细胞对Ach特异性高 底物:乙酰胆碱,乙酰甲胆碱,假性胆碱酯酶神经胶质细胞 血浆 肝、肾、肠对Ach特异性低 底物:丁酰胆碱,乙酰胆 碱,琥珀酰胆碱,普鲁卡因,3,带负电荷的阴离子部位,丝氨酸羟基酸性作用点 组氨酸咪唑环碱性作用点,ACh季铵阳离子头,以静电引力与酶的阴离子部位结合,酶酯解部位丝氨酸羟基与ACh羰基碳共价结合,形成Ach与AchE的复活物,ACh与ChE复合物裂解,释放胆碱和乙酰化ChE,乙酰化ChE迅速水解,分离出乙酸,并使AchE游离
2、,使酶的活性恢复,4,二、抗胆碱酯酶药,抗胆碱酯酶药能抑制乙酰胆碱酯酶活性,使胆碱能神经末梢释放的乙酰胆碱免遭水解而大量堆积,产生拟胆碱作用 。 根据与乙酰胆碱酯酶结合后水解速度的快慢分类: 易逆性抗胆碱酯酶药(新斯的明等) 难逆性抗胆碱酯酶药(有机磷酸酯类),5,抗胆碱酯酶药作用机制,季胺阳离子与AChE阴离子部位结合 羰基炭与AChE酯解部位丝氨酸羟基共价结合,6,(一)易逆性抗AChE药,【药理作用】(-)AChEACh1.M样作用:1)眼 缩瞳,眼内压下降,调节痉挛;2)腺体分泌增加3)平滑肌兴奋 胃肠道、支气管、泌尿道4)心血管系统 :心率减慢,心输出量减少等,7,【药理作用】,2.
3、N样作用:骨骼肌兴奋抗AChE药+骨骼肌直接兴奋作用; 3.中枢神经系统作用:兴奋中枢,高剂量常引起抑制或麻痹,8,【临床应用】,2、腹气胀和尿潴留新斯的明3、青光眼毒扁豆碱4、解救竞争性神经肌肉阻滞药过量中毒新斯的明等5、阿尔茨海默病他克林原发性痴呆症:进行性认知障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统退行性疾病,表现:受累骨骼肌极易疲劳; 病因:抗Ach受体的抗体; 处理:新斯的明等,1、重症肌无力新斯的明、吡斯的明、安贝氯胺,9,常用易逆性抗AChE药,新斯的明毒扁豆碱,10,新斯的明,【作用特点】 1.与酶结合后形成的氨基甲酰化胆碱酯酶水解较慢,故对酶的抑制作用较持久,恢复也较慢 2.选择性
4、高 骨骼肌 胃肠道和膀胱平滑肌心血管、腺体、眼和支气管平滑肌* 抑制AChE * 直接激动骨骼肌细胞膜上的NM-R * 促进运动神经末梢释放ACh 3.本品具有季胺基团,不通过血脑屏障,无中枢作用;不透过角膜,对眼睛无明显作用,11,4、口服吸收差,口服剂量比皮下注射剂量大10倍以上。临床可采用皮下或肌肉注射,静脉注射有一定危险性。注射后510min起作用,维持2-4h,5、新斯的明在体内部分被血浆假性胆碱酯酶水解,部分以原形肾排,12,【临床应用】,1 重症肌无力 是一种神经肌肉接头传递障碍的自身免疫性疾病 病因:患者血清中存在抗Ach受体的抗体,与Ach受体结合后,抑制Ach与受体的结合,
5、从而发生神经肌肉传递障碍 表现:骨骼肌进行性肌无力:眼睑下垂、肢体无力、咀嚼和吞咽困难,严重者可导致呼吸困难 治疗:皮下或肌内注射科迅速改善症状,但一般采用口服给药。,13,2 腹气胀和尿潴留 3 阵发性室上性心动过速 4 非除极化型肌松药(筒箭毒碱)中毒,【临床应用】,14,【不良反应】,禁忌症:机械性肠梗阻尿路闭塞支气管哮喘,胆碱能危象 (cholinergic crisis):重症肌无力的病人,短时间内反复给药,造成剂量过大所致。表现为恶心、呕吐、腹痛、心动过缓、肌震颤和无力,15,毒扁豆碱(physostigmine,依色林,eserine) 本品为从非洲毒扁豆种子中提出的生物碱,现已
6、能人 工合成 本品水溶液不稳定,药液为棕色,易氧化成红色后, 使疗效减弱,而且刺激性大。作用机制:抑制AchE,使Ach增加,通过Ach兴奋虹膜括约肌上的M受体,使瞳孔缩小,前房角间隙变宽,房水易于回流而降低眼内压,16,特点: 1、主要用于治疗青光眼,但不作首选药2、作用快、强、持久,可维持12天。3、局部刺激性大,滴眼后可引起明显的睫状肌收缩,引起头痛,长期用药,病人不易耐受。,17,4、本品为叔胺类化合物,无季胺结构,易通过血脑屏障,产生中枢作用,小剂量兴奋,大剂量抑制5、本品对M、N受体兴奋作用选择性差,副作用大,全身毒性反应严重,大剂量中 毒时可引起呼吸麻痹。,18,19,依酚氯胺(
7、edrophonium choride) 特点: 1、抗AchE作用较弱,但对骨骼肌的兴奋作用快、强、短。515min后作用消失,故不作为治疗用药2、主要用于诊断重症肌无力,20,方法:快速静脉注射依酚氯胺2mg,3045秒后未见药效再静脉注射8mg,出现短暂肌肉收缩而未见舌肌纤维收缩,提示为诊断阳性(重症肌无力),而出现舌肌纤维收缩者为非重症肌无力。准备阿托品以防毒性反应。,21,安贝氯铵(ambenonium chloride,酶抑宁)特点:抗AchE作用持久,主要用于重症肌无力的治疗,特别是不能耐受新斯的明或吡斯的明的患者,22,加兰他敏(galanthamine)特点: 抗AchE作用
8、只有毒扁豆碱的1/10,对重症肌无力疗效较差,主要用于脊髓灰质炎 (小儿麻痹症)后遗症的治疗,以改善肌无力症状。也用于非去极化肌松药中毒的解救,23,地美溴铵(demecarium bromide)特点: 抗AchE作用快、持久,滴眼后1560分钟使瞳孔缩小,24h眼内压降低达高峰,可持续1周或9天以上。主要用于青光眼治疗。特别适应于开角型青光眼及其它药治疗无效者,24,他克林(tacrine) 特点: 1、口服胃肠道易吸收,但首关消除明显,生物利用度及个体差异均较大。 2、本品为中枢AchE抑制药,中枢滞留时间较长,主要用于治疗阿尔茨海默病(Alzheimer s disease ,早老痴呆
9、病),使患者认识能力,定向能力改善,以改善认识能力明显。对轻中度患者较好,25,3、本品最常见和最严重的毒性为肝毒性,使ALT高,如出现黄疸时,应立即停药,26,常用抗AChE药用途的比较,27,医疗用药类:乙硫磷、异氟磷剧毒类:对硫磷、内吸磷(LD5010mg/kg) 杀虫剂类 高毒类:敌敌畏、甲胺磷(LD5010100mg/kg)中度毒类:乐果、敌百虫(LD501001000mg/kg)低度毒类:马拉硫磷(LD5010005000mg/kg) 战争毒剂类:沙林、梭曼,毒性极大,(二)难逆性抗AChE药有机磷酸酯类,【分类】,28,有机磷农药属有机磷酸酯或硫代磷酸酯类化合物,多呈油性或结晶状
10、,色泽由淡黄色至棕色,稍有挥发性,且有蒜味。,毒物进入人体的途径:主要经过消化道,呼吸道,皮肤粘膜三条途径 毒物的代谢:肝脏内浓度最高 毒物的排泄:24小时经肾脏排出,48小时完全排 出体外 据统计,我国农村和城镇有机磷农药中毒占急诊中毒的49.1%,居各种中毒之首。在中毒死亡患者中,因有机磷农药中毒致死者占83.6%。,有机磷农药概述,29,抗胆碱酯酶作用机制,有机磷的磷原子亲电子性,与AChE酯解部位丝氨酸羟基上具亲核性的氧原子共价键结合,形成磷酰化AChE,可在几分钟或几小时内“老化”:磷酰化AChE的磷酰化基团上的一个烷氧基断裂,生成更稳定的单烷氧基磷酰化AChE。此时复能剂也难以使该
11、酶活性恢复,须等待新的AChE出现才可水解Ach,此过程需几周,故中毒后应立即抢救,30,1.急性中毒,轻者以M样症状为主,中度者可同时有M样症状和N样症状,严重中毒者除外周M样和N样症状外,还出现中枢神经系统症状。死亡的主要原因为呼吸衰竭,继发性心血管功能障碍,【中毒表现】,M样症状(毒蕈碱样):M-R被激动所表现的症状,N样症状( 烟碱样 ):N-R被激动所表现的症状,31,M样症状,眼:瞳孔缩小(针尖样)、视力模糊、眼痛 腺体:唾液腺、汗腺、支气管腺体分泌增加流涎、大汗淋漓、肺部湿罗音 平滑肌:收缩痉挛胃肠道恶心、呕吐、腹痛、腹泻呼吸道胸腔紧缩感、呼吸困难泌尿道膀胱逼尿肌收缩,小便失禁
12、心血管:心率减慢、心收缩力下降,32,N样症状,N1-R:自主神经节兴奋眼、腺体、平滑肌表现同M样症状心血管系统表现NA能神经效应:血压升高,收缩力增加 N2-R:骨骼肌收缩,肌肉颤动,抽搐,严重的出现全身肌肉强制性痉挛,后期转为抑制,出现肌无力,33,中枢神经系统症状,先兴奋后抑制脑内Ach增加兴奋、不安、惊厥意识模糊、共济失调、谵语、反射消失、昏迷、中枢性呼吸麻痹血压下降,呼吸消失,34,有机磷中毒临床分级, 轻度中毒:M样症状为主头晕,头痛,恶心,呕吐,出汗,胸闷,视力模 糊,无力等,瞳孔可能缩小。全血胆碱酯酶活力下降到正常值的70-50% 中度中毒:M样症状+N样症状除上述以外,肌束震
13、颤,瞳孔缩小,轻度的呼吸困难,大汗,流涎,腹痛,腹泻,步态蹒跚,神志清楚或模糊,血压可以升高。全血胆碱酯酶活力下降到正常值的5030% 重度中毒:M样症状+N样症状+中枢神经系统症状除上述以外,神志不清,昏迷,瞳孔针尖大小,肺水肿,全身肌束震颤,大小便失禁,呼吸衰竭。全血胆碱酯酶活力下降到正常值的30%以下。,35,发生在生产农药的工人或长期接触农药的人员中; 表现为血中胆碱酯酶活性显著而持久地下降,主要症状有神经衰弱征候群和腹胀、多汗、偶有肌束颤动及瞳孔缩小 无特效治疗方法,2.慢性中毒,36,【中毒防治】,1.预防 :安全管理,自身防护 2.诊断血中胆碱酯酶活性、毒物接触史、中毒表现 3.
14、急性中毒的抢救(1)清除毒物:脱离中毒环境,去除衣物 敌百虫口服中毒不宜用碱性溶液洗胃 敌百虫在碱性环境中可转化为毒性更强的敌敌畏 对硫磷在高锰酸钾溶液中氧化成毒性更强的对氧磷,皮肤清洗(温水或肥皂水) 洗胃(2%碳酸氢钠溶液)导泻(硫酸镁) 冲洗眼睛( 2%碳酸氢钠溶液或0.9%生理盐水),37,(2)支持对症治疗: 重点维持正常心肺功能,保持呼吸道通畅: 呼吸衰竭时,应立即吸氧、吸痰,必要时行气管插管、人工呼吸。有肺水肿者,使用阿托品的同时可给予糖皮质激素、速尿。 脑水肿时,使用脱水剂和糖皮质激素。 按心律失常类型及时应用抗心律失常药物 用地西泮控制惊厥 抗休克 维持水电解质、酸碱平衡 保
15、肝、抗生素等内科综合治疗。 危重患者可输新鲜血浆治疗,以促进血中毒素排出及胆碱脂酶活力恢复。,38,(3)解毒药物,1、M-R阻断药:阿托品及早,足量,反复注射。轻度:肌内注射,0.5-1.0mg,2-3次/日中度:肌内或静脉注射,1-3mg,每0.5-2h一次重度:静脉注射,1-3mg,每15-30min一次2、使用特效胆碱酯酶复活药,恢复酶活性,对抗ACh的M样作用,对N样作用无明显改善;大剂量阿托品还能阻断神经节的NN受体,对抗有机磷酸酯类的神经节兴奋作用。阿托品也能部分解除中枢神经系统中毒症状,使患者苏醒,39,一类能使已被有机磷酸酯类抑制的乙酰胆碱酯酶 恢复活性的药物,常用的有: 碘
16、解磷定氯解磷定,胆碱酯酶复活药,临床常用,40,胆碱酯酶复活药作用机制,正电荷的季铵氮与磷酰化AChE的阴离子部位以静电引力结合,进而其肟基(NOH)与磷酰化AChE的磷酰基形成共价键,直接解毒作用:能与体内游离的有机磷酸酯类直接接合,成为无毒的磷酰化解磷定,41,氯解磷定,胆碱酯酶复活药中的首选药 稳定,使用方便,可肌内注射或静脉给药作用极快,肌肉注射12分钟即可生效,特别适用于农村基层使用和初步急救复活AChE的作用较强,约为碘解磷定的1.5倍不良反应较轻且价格低廉,42,【作用特点】 对骨骼肌作用最为明显,明显减轻N样症状,能迅速制止肌束颤动;对M样作用较差,需与阿托品联合用药对中枢神经系统的中毒症状(如昏迷)有一定改善,可使昏迷病人迅速苏醒,停止抽搐 效果因有机磷酸酯类不同而异:疗效较好:内吸磷、马拉硫磷和对硫磷疗效稍差:美曲膦酯、敌敌畏无效:乐果 【局限性】 不能直接对抗体内积聚的ACh的作用,故应与阿托品合用,