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1、替加环素治疗呼吸机相关性肺炎:来自拉丁美洲替加环素应用注册研究的经验引言 在相当大一部分的患者中, 医院获得性肺炎与机械通气的使用有关,这种情况被 定义为呼吸机相关性肺炎(VAP) ,VAP 患者有 24至 50的死亡率,而且患 者感染的多药耐药( MDR)病原菌的数量也在增加1。基于这些数据, VAP 管理的主要目标是强调早期、适当、足量的广谱抗生素治 疗,同时避免在降阶梯策略的影响下出现滥用过多抗生素。抗生素使用应基于微 生物结果和临床反应,并应缩短治疗周期以达到最小有效时间2。替加环素是一种新型的甘氨酰环素类抗生素,在体外对各种革兰氏阳性和革兰氏 阴性细菌均有活性, 包括院内感染的耐药菌
2、, 如甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌 (MRSA) 、 产超广谱 -内酰胺酶(ESBL ) 阳性的肠杆菌,MDR 的鲍曼不动属 3。食品药物管理局( FDA,美国)批准替加环素用于治疗复杂的腹内感染(cIAI) 、 复杂的皮肤和皮肤结构感染(cSSSI )和社区获得性细菌性肺炎(CABP )3, 4。尽管如此,由于替加环素的药理和微生物学方面的优势,医生在因为耐药菌导致 的其他感染增加而束手无策时,也会考虑使用替加环素5,6。替加环素对 VAP 的作用尚不确定,然而,两个观测性研究表明,此类抗生素最 常见的指证最多见于多耐药不动杆菌引起的VAP 5,6。根据这些数据,我们设计了拉丁美洲替加环素治
3、疗VAP 初始应用注册研究数据 库(LatinVAP ) 。这是一个多中心、前瞻的的研究,在医疗机构中评估使用替加 环素的病人的特征和临床预后。此前瞻性观察研究在7 个医院的 10 个重症监护病房( ICU)中进行,研究起止 时间为 2006 年 2 月 16 日至 2009 年 7 月 23 日。 VAP 的定义使用既定的诊断标 准7。患者入选标准: 患者接受机械通气 3天,存在 VAP 的症状和体征:即影像学有新发现和持久的 浸润性病灶,且合并以下情况中的2 项: 1)体温 38C 或36C , 2)白血细胞 10,000或4000 mm3;或 3)肉眼可见脓性呼吸道分泌物,和 4)定量培
4、养分离出病原菌 (微生物数量临界值:气管吸出物 106 cfu / ml,支气管肺泡灌洗(BAL) 和mini-BAL 104 CFU / 毫升) 。 所有患者均接受替加环素治疗(初始剂量100 毫克,最后每 12 小时 50 毫克) , 单独使用替加环素或与其他抗生素联合应用3。病人数据收集采用独特的电子系统(LatinVAP ) :包括由阿根廷Infectologa Institucional SRL and Tida SRL公 司 设 计 的ClinicalREC网 站 (http:/.ar ) 。每个 ICU 均有主要研究者,他们均有用于登录电子系统的个人用户名和密码。 记录 VAP
5、病人的以下数据:- 患者的一般数据: 登记号,性别,年龄, ICU 住院天数,入院时病情严重程度 评估(使用 APACHE 评分和 SOFA 评分) ,多耐药( MDR)病原体感染的危 险因素。- 感染学数据: 感染的诊断日期 (临床) , VAP 诊断前的平均 ICU 住院时间,VAP 的临床标准。 替加环素治疗结束后微生物情况和临床预后情况:临床成功(感染 症状和体征部分或完全改善) 、临床失败(感染症状和体征无改善或恶化)和临 床不确定。- 使用抗生素的数据: 替加环素使用的方式,包括 i:经验性治疗 患者有感染的症状和体征,培养结果尚未出来; ii:培养结果指导的抗生素使用病人有感染的
6、症状和体征,培养阳性; iii: 临床感染 病人有感染的症状和体征, 没有培养结果或培养为阴性) 预防性抗生素治疗(定义为病人在替加环素使用前或使用过程中,接 受至少一个剂量的抗生素)细菌鉴定,确认和抗生素敏感性按照临床微生物学程序手册的标准进行8。产 ESBL 的微生物检测和确认根据临床实验室标准研究所确定的标准进行,使用 双纸片测试进行确认9。采用临床和实验室标准研究所(CLSI)确定的纸片扩 散方法对菌株进行测试10。15-微克的替加环素纸片 (Oxoid 公司,英国剑桥) 被用来确定替加环素的敏感性,截断值采用 FDA 推荐使用的标准 (Tygacil 包装 插件 2005 年 6 月
7、,惠氏制药,费城, PA) 。这项研究的实施遵循负责医生的临床常规做法。本研究基于匿名病例注册表方法,既不要求特定药物或其他治疗的处方,也不要 求记录治疗程序或诊断试验, 因此正式的知情同意文件并不需要通过参与机构的 审查。 结果以比例的形式表示。 比例比较时, 两个结尾假设检验差异的p 值 2项目的其他标准, 14例(12)患者未符合其他标准(见表1)。只有80例(68.4)患者在使用替加环素治疗前,采集了呼吸道分泌物送检细菌 培养( mini-BAL 84 ;气道吸引 11;BAL 5 )。在 60例(75)患者中, 共95株微生物被分离出来,并被认为是致病菌(见表1)。在这些菌株中,不动
8、杆菌属(59,56/95 ,84对碳青霉烯类耐药)和 MRSA (22,21/95)是最常见的病原菌,其次是铜绿假单胞菌(15,14/95 )和 产ESBL 的肠杆菌( 4,4/95)(见表 1)。 11例(1.5)VAP 患者伴发菌血症(呼吸道样本和血液培养有相同的阳性病原 菌)(见表 1)。 除了铜绿假单胞菌,所有菌株均对替加环素敏感。抗生素使用的数据 所有患者(117例)接受了替加环素治疗 (初始剂量 100毫克,随后每12h给予50 毫克),平均治疗天数为12.5天(范围 4-36天)。 我们发现,替加环素作为经验性治疗、 培养指导的治疗和先前抗生素治疗失败的 分别占 45,38.3和
9、16.3。 在先前使用多粘菌素治疗失败的时候,替加环素未被使用(见表1)。52%的患者( 61/117 )在住院期间接受了先前抗生素治疗(59/61 例97的患 者治疗时间 3天,2/61例3的患者治疗天数 2 个标准 ; n (%) 58 (49.5) - 不确定14 (12) 治疗的方式n (%) - 经验性治疗45 (38.5) - 培养指导的治疗53 (45) - 初始抗生素治疗失败17 (14.5) - 出现肾功能损伤2 (2) 替加环素应用前呼吸道分泌物培养情况n/total (%) 80/117 (68.4) - mini-BAL6; n (% ) 67 (84) - 气道吸引
10、; n (%) 9 (11) - BAL; n (% ) 4 (5) ? 阳性培养结果/所有病人送检培养(%) 60/80 (75) ? 分离菌株 /阳性培养95/60 ? 分离菌株 /所有病人送检培养1.6 不动杆菌菌属.; n/total (% ) 56/95 (54.5) - 碳青霉烯耐药47/56 (84) - 碳青霉烯敏感9/56 (16) -MRSA7; n/total (% ) - 铜绿假单胞菌n/total (%) 21/95 (22) - 肠菌属-产ESBL8.; n/total (%) 14/95 (15) 4/95 (4) 先前抗生素治疗 ; n/total (%) 61
11、/117 (52) - 天数3 days; n (%) 59 (97) 48小时的患者相比,替加环素治疗成功率也没有显著差异(73.3% 22/30 vs 67.4% 29/43 , p= 0.7791) 。24名患者(37)接受了替加环素联合其他抗生素的治疗,这些治疗都具有抗假 单胞菌活性(如多粘菌素,头孢他啶,头孢吡肟,环丙沙星和阿米卡星)。 6例VAP合并菌血症的患者中,只有2例表现出的临床治疗成功(33)。 患者死亡率为 33(24/73),其中包括所有临床治疗失败的病人(N = 22)和2 个符合临床治疗成功标准的病人。poulakou等人的一项纳入 18例VAP患者(有 15例为鲍
12、曼不动杆菌感染)并替加环 素治疗的回顾性队列研究中13,50的患者接受了联合抗生素治疗(7/9使用多 粘菌素, 2/9使用亚胺培南)。总的临床治疗成功率为88(单药治疗成功率为, 联合治疗的成功率为 100)。 在所有刚才提及的观测研究中, 研究使用的替加环素剂量者均是审核批准的剂量 (100mg ,之后 50mg q12h)。为了提高抗生素治疗的含金量,在对病原体和疾病都有深刻和精确认识的前提 下,给予合理的经验型抗生素治疗,才是行之有效的方式。 然而,在临床实践中,抗生素往往在细菌培养结果出来之前就被使用了14。 在我们的研究中,呼吸道分泌物培养的获取率较低(68.4),只有 45的患者
13、接受了培养结果指导的抗生素治疗。ICU医师应当理解,在开始经验性抗菌治疗前获得微生物培养标本,是我们诊疗 工作中重要的一部分( 14)。 不动杆菌属 (84对碳青霉烯类耐药) 和MRSA是VAP患者中分离出的最常见的 病原菌。这并不令人惊讶,因为流行病学结果显示,100的患者均有感染 MDR 病原菌的危险因素。本研究的粗死亡率为 33。heyland 等人报道, VAP患者的死亡率为 20至55, 如果患者感染 MDR病原菌,死亡率则升至 76 15。我们的研究中没有特别收集微生物学清除的数据。11例VAP合并菌血症的患者中只有6 例患者满足临床治疗成功的标准。药代动力学研究表明,替加环素适度
14、的血药浓度为(0.630.28毫克/升)3。 虽然我们已经研究了一些患者,但血清中的替加环素浓度过低可能是本研究中 VAP合并菌血症患者治疗效果不佳的原因。由于所有患者均接受镇静治疗,替加环素主要的不良事件 (恶心和呕吐) 未见报 道3。总之,通过本前瞻性队列研究获得的临床成功经验,对于MDR病原菌导致的 VAP 患者来说,替加环素可能是一个可接受的选择。然而,本观察研究还不足以证明这一结论。只有对照临床试验才能为这一新适应 症提供足够的证据。总结目的 :本研究的目的是评估使用替加环素治疗呼吸机相关性肺炎(VAP)的临床 成功率。方法 :使用网络报告系统, 收集符合既定的 VAP标准的患者的数
15、据。 研究起止时 间为2006年2月16日至2009年6月23日,来自阿根廷 10个ICU病房的 117例患者 被纳入本研究。结果 :参研医师报道了 74例(63,95CI =54.08-72.41 )患者临床治疗成 功。总死亡率为 33(39/117例) 。与入院时 APACHE 评分 15分的患者相比, APACHE 评分 15 分的患者临床治疗成功率明显降低,死亡率显著增加(52.6% 30/57 vs 73.3% 44/60; p=0.0332, and 45.6% 26/57vs 21.7% 13/60; p=0.0108) 。 60例(51)患者存在 VAP的病因。不动杆菌属( 59; 有84的病例对碳青 霉烯耐药)和耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(22)是分离出的最常见的微生 物。11例VAP病人( 1.5)伴发菌血症(呼吸样标本和血培养标本有相同的病 原菌) 。结论 :我们的结果显示,对于 MDR病原菌导致的 VAP患者来说,替加环素可能 是一个可替代的选择。 然而,这仅是初步的证据, 只有对照临床试验才能为这一 新适应症提供足够的证据。