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1、绝经过渡期和绝经后激素治疗指南（2009版）解读,绝经过渡期和绝经后激素补充治疗（Hormone Replacement Therapy, HRT）已经历了几十年的历程，其发展及人们对其受益和危险的认识经历了极其崎岖的过程。从2001年后，由于一些研究对心血管疾病的负面结果，使HRT在全球范围内陷入了前所未有的低潮。但随之而来的为防治骨质疏松的高昂医疗成本，中老年女性生活质量的下降促使专家们本着科学的态度，对这些研究的结果进行了深入的探讨和再分析,重点知识,2009版指南,名词：激素补充治疗 新增：关于绝经期管理的决策健康生活方式和身体锻炼 调整：禁忌证和慎用证 详细：常用药物及用法 细化了绝
2、经过渡期治疗、非激素制剂治疗强调了局部雌激素的应用 特别说明：对心血管疾病、乳腺癌、骨质疏松、泌尿系统疾病、认知、肿瘤等重点问题,一、历史介绍,1940,1950,1960,1970,1980,1990,2000,2010,子宫 内膜癌,WHI,激素的应用,ET,HT,HERS I,HERS II,MWS,关于绝经期管理的决策,分析利弊、告知 定期随访 个体化 利弊：绝对数字,推荐健康生活方式和身体锻炼,激素治疗只是绝经期管理的一个组成部分，健康的生活方式在任何时侯都是十分重要的 参加任何体育活动比久坐要好 经常运动者的身体代谢情况、平衡、肌肉力量、认知以及生活质量更好，并且心脏不良事件、卒中
3、、骨折以及乳腺癌的发生率可显著降低 避免肌肉-关节-骨骼系统损伤 锻炼的最佳方式为每周至少3次，每次至少30分钟，强度达中等。另外，每周增加2次额外的抗阻力练习会得到更多的益处,推荐健康生活方式和身体锻炼,保持正常的体重非常重要 提倡戒烟 积极改进生活方式，增加社交活动和脑力活动,推荐的健康饮食基本组成,每日进食水果和蔬菜不少于250g 全谷物纤维 每周2次鱼类食品 低脂饮食 应限制摄入食盐（低于6g/日） 妇女每日饮酒量应不超过20g(限酒) 中国地域广大，各地差异甚多，可视当地情况适当调整,HRT的适应证,国内外各指南均一致,绝经相关症状,泌尿生殖道萎缩相关的问题,预防绝经后骨质疏松,均为
4、A级证据,HRT的禁忌证,已知或怀疑妊娠 原因不明的阴道出血 已知或怀疑患有乳腺癌 已知或怀疑患有性激素依赖性恶性肿瘤 患有活动性静脉或动脉血栓栓塞性疾病（最近6个月内） 严重肝肾功能障碍 血卟啉症、耳硬化症 脑膜瘤（禁用孕激素）,HRT慎用证,子宫肌瘤 子宫内膜异位症 子宫内膜增生史 尚未控制的糖尿病及严重高血压 有血栓形成倾向 胆囊疾病、癫痫、偏头痛、哮喘、高催乳素血症 系统性红斑狼疮 乳腺良性疾病 乳腺癌家族史,绝经期妇女的初评内容 （1）,目的是判断有无适应证、禁忌证和慎用情况,病史：,症状,一般病史,妇科病史,家族史(尤其是乳腺癌及子宫内膜癌 等恶性肿瘤史),性生活史,绝经相关疾病的
5、高危因素,体检：,身高、体重、腰围、血压、乳腺及 妇科检查、计算体重指数（BMI）,绝经期妇女的初评内容（2）,实验室检查,血常规,空腹血糖和血脂、肝功能、肾功能,宫颈细胞学检查,辅助检查,盆腔B超：了解子宫内膜厚度及子宫、卵巢有无病变,乳房B超或钼靶照相：了解乳腺情况,酌情进行骨密度测定,提示,前面讲述了HRT的适应证、禁忌证、慎用 证；系统性红斑狼疮为HRT的慎用证,绝经期妇女随访及管理内容,目的：评估HRT的疗效和可能出现的不良反应，并再次评估适应证、禁忌证和慎用情况 开始HRT后，可于13个月复诊，以后随诊间隔可为36月，1年后的随诊间隔可为612个月。若出现异常的阴道流血或其他不良反
6、应，应随时复诊 每次复诊须仔细询问病史，及其他相关问题 推荐每年1次体格检查：如血压、体重、身高、乳腺及妇科检查等 推荐每年1次辅助检查：如盆腔B超、血糖、血脂及肝肾功能检查，乳房B超或钼靶照相；每35年一次骨密度测定 根据患者情况，可酌情调整检查频率,二、HRT用药剂量和持续时间,应用HRT时，应个体化用药，且应在综合考虑治疗目的和危险性的前提下，使用能达到治疗目标的最低有效剂量 没有必要限制HRT的期限。应用HRT应至少每年进行一次个体化危险/受益评估，应根据评估情况决定疗程的长短，并决定是否长期应用，只要在益处大于害处时，可继续给予HRT 应考虑应用较现有标准用法更低的剂量，比如每日口服
7、0.30.45mg结合雌激素或0.5 1mg戊酸雌二醇、替勃龙1.25 mg、经皮每日释放25g 17-雌二醇、或等量制剂,添加孕激素的原则,对于有子宫的妇女，给予雌激素会增加子宫内膜癌发生危险性，雌激素的致癌危险随剂量加大和治疗持续时间延长而增加 绝经后激素治疗中孕激素应用的主要指征是对抗雌激素，从而保护子宫内膜 对于已经切除子宫的妇女，则不必加用孕激素 在雌激素持续用药的情况下，孕激素应持续或周期性添加，如每月给予孕激素不短于1014天 使用含孕激素宫内节育器或证实不添加孕激素的超低剂量雌激素治疗的安全性资料尚不充分,思考,临床常用药物的口服雌激素有哪些?,常用药物雌激素（口服）,天然,戊
8、酸雌二醇片（补佳乐）,结合雌激素（倍美力）,合成,尼尔雌醇片（维尼安）,推荐应用天然雌激素,常用药物雌激素（非肠道途经）,经皮用：松奇贴、雌二醇凝胶 经阴道： 倍美力霜 更宝芬胶囊、更宝芬霜、可宝净(严格的局部作用) 欧维婷霜,常用药物孕激素,天然,黄体酮胶丸与黄体酮胶囊,合成,衍生于孕酮与17羟孕酮,最接近天然孕酮的地屈孕酮(达芙通),醋酸环丙孕酮,较接近天然孕酮的醋甲羟孕酮,甲地孕酮,衍生于19去甲睾酮：炔诺酮,常用药物孕激素,研究提示，微粒化黄体酮或地屈孕酮与口服或经皮雌二醇联合应用与合成孕酮相比，治疗至少4年，也许甚至8年都不会增加乳腺癌风险，或者可以降低风险 推荐应用天然与接近天然孕
9、激素,复方制剂,周期序贯制剂 克龄蒙 戊酸雌二醇2mg+环丙孕酮1mg 芬吗通 17-雌二醇地屈孕酮连续联合制剂 倍美罗 结合雌激素0.3mg+醋酸甲羟孕酮1.5mg 安今益 戊酸雌二醇1mg+屈螺酮2mg,7-甲基异炔诺酮,替勃龙2.5mg/片 商品名：利维爱（进口），紫竹爱维（国产） 该药在体内的作用具有雌、孕和雄激素三种活性 因其在子宫内膜处具有孕激素活性，因此有子宫的绝经后妇女，应用此药时不必再加用其他孕激素,HT方案选择,单用雌激素（无子宫）,E,雌+孕周期续贯（过渡期和绝经早期）,E,P,雌+孕连续联合（绝经后期）,E,P,后1014天,单用孕激素（无子宫）,P,绝经过渡期HRT的
10、应用,以孕激素补充为主，可周期使用，每月1014天 如果症状仍不能缓解，可在补充孕激素的基础上酌情个体化添加最低有效剂量雌激素，一般用雌孕激素周期序贯方案 如果有避孕需求，且无禁忌证，亦可采用低剂量复方口服避孕药 绝经过渡期月经紊乱，特别是单用孕激素不能很好控制周期的妇女，要注意子宫内膜病变的可能,非激素制剂的应用,应用对象：不愿意应用HRT或存在HRT禁忌证的妇女,包括：,黑升麻异丙醇萃取物（进口，商品名莉芙敏）,升麻乙醇萃取物（国产，商品名希明亭）,选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）,选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素双重再摄取抑 制剂（SNRIs）、可乐定（clonidine）、加巴
11、喷 丁（gabapentin）等,现有的资料表明，这些治疗对缓解绝经症状有一定效果， 但其效果和副作用与HRT不同,目前缺乏这些治疗的安全性和疗效的长期资料,局部雌激素的应用,适应证：,仅为改善泌尿生殖道萎缩症状时，推荐阴道局部用药,症状性阴道萎缩和阴道狭窄：癌症治疗如手术、盆腔放疗、 化疗等，及其他一些局部治疗后引起,对于非激素依赖性癌症妇女的阴道萎缩，治疗同无 癌症史者,对有激素依赖性癌症史的妇女，取决于每位患者咨 询肿瘤科医生后的选择,用法：,经阴道用，每日一次，连续使用2周症状缓解后，改为每周 用药23次,不经阴道粘膜吸收的雌激素，理论上无需加用孕激素，但尚无资料提示长期（一年以上）应
12、用的全身安全性 短期（3个月之内）局部应用低剂量可经阴道粘膜吸收的雌激素，通常不需要加用孕激素，而尚无资料提示长期（一年以上）应用局部雌激素的全身安全性 目前尚没有充足的资料推荐局部使用常规剂量雌激素1年以上者子宫内膜的保护方法，因此长期使用者，应监测子宫内膜，根据检测情况决定是否定期应用孕激素 对于阴道局部应用较大剂量雌激素，或者用药中出现突破性阴道出血症状时，需要在密切监护下加用孕激素,注意事项：,三、需要关注的几个问题,心血管疾病 乳腺癌 骨质疏松 泌尿系统 HRT与认知功能 结肠癌 妇科恶性肿瘤患者术后是否可以用HRT 卵巢早衰（ 40 岁以前绝经） 绝经后妇女雄激素治疗,心血管疾病,
13、不推荐仅为预防心血管疾病使用HRT 绝大多数临床前研究和观察性研究支持激素治疗对降低心血管疾病的风险有益 HRT通过改善胰岛素抵抗能够明显降低糖尿病的危险，其对心血管疾病的其它危险因素，如脂蛋白谱和代谢综合征，可能也有作用 随机对照研究显示，对已患有冠状动脉疾病或有亚临床动脉粥样硬化的老年女性中，在开始激素治疗的第一年中，冠状动脉事件增多（被称为“早期危害”）。因此激素治疗不应用于心血管疾病的二级预防,心血管疾病（续）,有证据表明，对于小于60岁无心血管疾病的近期绝经的女性（被称为“时间窗”），开始HRT不会引起早期危害，并能够降低心血管疾病的发生率和死亡率。60岁以上的妇女是否继续HRT则需
14、根据总体的危险-获益分析决定 单用雌激素可能对冠状动脉有更多的益处，需要加用孕激素的女性，尽可能选用对心血管系统无不良作用的孕激素（天然孕酮，地屈孕酮、屈螺酮） 有静脉血栓栓塞史的妇女应用HRT勿口服用药,乳腺癌,不同文献报道的结果并不一致,HRT35年不会显著增加患者终生乳腺癌的发生危险,HRT治疗5年以上者，乳腺癌的发生危险不确定,即使增加，其危险也是很小的（小于每年0.1%） 这种危险性的增加属于“罕见”类型,增加比率与其它危险（如肥胖和每日饮酒超过2 个标准饮量）的影响相似,乳腺癌,对于使用不同种类和通过不同途径给予雌激素、孕激素、 以及雄激素可能对乳腺癌的发病危险有不同影响,现有的数
15、据提示，天然或接近于天然的孕激素可能 不增加乳腺癌的发生率，但目前还没有足够的数据来 评价,WHI的数据显示单用雌激素达7年不会增加乳腺癌发生危 险，甚至稍有下降,目前的证据表明，乳腺癌仍然是HRT的禁忌症,骨质疏松,预防过早绝经和继发性闭经患者的骨丢失是HRT的指征 对于有骨质疏松症相关骨折危险的60岁以下绝经后妇女，可推荐HRT 对于仅以预防骨折为目的的60岁以上妇女，不推荐开始使用HRT；对于那些已经持续应用HRT的妇女，需要根据个体考虑其给药方法和剂量，并与其它已确认的疗法相权衡 采用HRT防治骨质疏松症应用最低有效剂量，经皮比口服给药方式副作用小 停止HRT后，会再次出现骨量丢失，存
16、在骨折危险的妇女应该接受其他已经证实有效的骨保护作用的药物治疗,泌尿系统,在绝经后妇女中，生殖泌尿系统萎缩症状常见 生殖泌尿系统萎缩症状对雌激素有良好的反应，尤其是阴道局部使用雌激素。但停止使用后，症状可能再次出现 单纯压力性尿失禁治疗首选盆底肌训炼和手术治疗，全身激素治疗不能预防和治疗压力性尿失禁；但围手术期阴道局部应用雌激素有利于手术的操作和恢复 对于合并有急迫性尿失禁或膀胱过度活动症（overactive bladder, OAB）的绝经后妇女，一线治疗方法为抗毒蕈碱药物一线用药：M受体拮抗剂托特罗定（Tolterodine）加阴道局部使用雌激素,HRT与认知功能,自然绝经期间开始使用HRT，对认知功能的长期影响目前尚不明确。没有充分的数据说明是否在绝经后早期使用HRT能增加或降低晚期痴呆危险 手术绝经患者术后使用HRT，对认知功能可能具有短期益处 不推荐HRT作为任何年龄预防认知能力下降或痴呆的唯一的一线治疗 HRT似乎增加那些在65岁之后首次HRT妇女痴呆的发生率,
