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1、骨质疏松 Osteoporosis,定义（香港，1993）以骨量减少和骨结构破坏为特征而导致骨脆性及骨折率增加的疾病。矮了，驼了，痛了 Os,骨质疏松症防治药物,骨质疏松 Osteoporosis,分类原发性（特发性或退行性）90%型（绝经后）型（增龄性/老年70y以上）继发性内分泌疾病、恶性肿瘤、类风湿关节炎、肝肾病、胃切除、药物、不活动及中风等引起,骨质疏松症防治药物,世界常见病多发病 本症跃居 第六位人群 10 受累（绝经后女性尤其易于罹患此病）美国 2700万 患者因其导致脆性骨折后死亡率 占第12位150万骨折 180多亿美元/年,骨质疏松症防治药物,我国 60y 1.26亿（总人口
2、10% ）不同程度患者 8900万（女性为男性6倍）1200万骨折/年2025年 20 (脆性骨折 1800万)发病率 （上海，1990） 全国5060 2160y 62.7 6070 587080 100,骨质疏松症防治药物,WHO：骨质疏松骨折高 血 压中风高 血 脂心肌梗塞,骨质疏松症防治药物,新药开发世界 92年 37位（237类别） 84个中国 96年 双膦酸盐类新药批文 11个“重磅炸弹”上市（阿仑膦酸钠，雷洛昔芬）,骨质疏松症防治药物,骨吸收抑制剂：钙、雌激素（包括SERM）、降钙素、双膦酸类、维生素D、伊普黄酮、组织蛋白酶K和L抑制剂等。 骨形成促进剂：氟化物、甲状旁腺激素、维
3、生素K2、生长因子等。 具双向调节药物：雌激素、降钙素、维生素D、他汀类等。,骨质疏松症防治药物,一. 雌激素、孕激素和雄激素类HRT（激素替代疗法）应用最早,研究最多,疗效最稳,争议最大雌激素及其受体拮抗剂 欧美2550绝经后妇女接受ERTERT 90年 6.5亿美元98年 35亿美元00年 市场份额38,骨质疏松症防治药物,雌激素在骨代谢中作用：一. 降低骨对PTH的敏感性，减少骨吸收二. 刺激甲状腺C细胞分泌PTH，抑制骨吸收三. 促进肝、肾的1,25 羟化酶活性，使合成1,25(OH)2D3增多，促进肠钙吸收四. 成骨细胞上有雌激素受体，雌激素可直接与其结合，促进其分化，促进骨胶原和细
4、胞素的合成，促进成骨细胞的增生,骨质疏松症防治药物,ERT最好选用天然、短效、口服的雌激素制剂 天然雌激素雌二醇 代谢成 雌三醇和雌酮 结合性雌激素（倍美力）：孕马尿中提取雌酮（5065）及马烯雌醇（2035）硫酸酯钠盐的混合物 诺康宁、补佳乐、克龄梦（丙酸雌二醇）等进口药唱主角,骨质疏松症防治药物,倍美力（Premarin），列入上海1400种药91年 5.69亿美元93年 7.49亿美元（94年32名）98年 14.25亿美元（9697年处方数第一）00年 15亿美元（11名）,骨质疏松症防治药物,透皮给药：连续恒速释药20多个帖剂贮囊型：Estraderm（510亿美元）基质型：Clim
5、ara软膏、凝胶、胶带（THS-01）、皮下给药、阴道给药等,骨质疏松症防治药物,雌激素受体拮抗剂（SERM）他莫昔芬：骨中起雌激素激动作用，在 乳腺和子宫抑制其不良作用。有ERT优点而无其缺点,骨质疏松症防治药物,雷洛昔芬：97年12月FDA批准98年 2.7亿美元02年 15亿美元中国专利,骨质疏松症防治药物,骨质疏松症防治药物,骨质疏松症防治药物,Pfizer公司 屈洛昔芬（Droloxifene） SKB公司伊多昔芬（ Idoxifene） Novo Nordisk公司左美洛昔芬（Levormeloxifene） Zeneca公司ICI-182780（Fulvestrant） Lill
6、y公司LY 353381（Arzoxifene）,Ospemifene,原创者：QuatRx 适应证：绝经综合征，III期临床； 骨质疏松症，II期临床 专利：WO9607402,优先权日，1994.9.7 市场：今年有望提交NDA申请,骨质疏松症防治药物,孕激素有效消除雌激素对子宫内膜不良影响，增加骨形成，维持低的骨吸收达正钙平衡ERT孕激素 国际规范化治疗方案（但无子宫者不用孕激素）美国97年销售 3.185亿美元增长91% （第六位）,骨质疏松症防治药物,19-去甲睾酮衍生物醋炔诺酮、炔诺酮、左炔诺孕酮、去氧孕烯、孕二烯酮和奈孕醇等 17-羟孕酮类（选用）安宫黄体酮、脱氧孕酮、醋酸甲地孕
7、酮、醋酸氯羟甲烯孕酮、二甲脱氢孕酮等雌激素孕激素复方帖剂（20多个）Estracombi（雌二醇-醋酸炔诺酮）92年英国上市Estalis/Estalis Sekvens 98年瑞典上市,骨质疏松症防治药物,雄激素和蛋白同化激素雄激素减少也是发病因子之一。雄激素通过蛋白同化作用可促进骨形成，如甲基睾丸素有一定疗效。蛋白同化激素促进蛋白合成而起骨形成促进作用，具有和雄激素相同的维持骨量的效果。近来报道成骨细胞中有雄激素受体，提示蛋白同化激素可直接作用于骨的形成Wyeth-Ayerst公司 甲基睾丸素与Premarin组成的复方制剂,骨质疏松症防治药物,雌激素、孕激素和雄激素集一体药物Organo
8、n公司利维爱【替勃龙，（7，17）-17-羟 基-9-降孕-5（10）-烯-20-炔-3-酮】与雷洛昔芬相匹敌日本帝国TZP-4238（6-氯-17-羟基-2-氧杂-4,6-孕甾二烯-3,20-二酮17-乙酸酯）对骨具有强烈的合成代谢作用。,骨质疏松症防治药物,二. 降钙素类钙代谢的主要三大调节激素之一1962年 Copp发现CT (32个氨基酸)1963年 Hirsch等发现大鼠甲状腺分泌出CT（大鼠,狗,猪,羊等甲状腺,鱼,鸟等鳃后腺）目前已确定猪,牛,羊,人,大鼠,鲑鱼,鳗鱼,鸡等CT的化学结构，鳗和鲑CT最为常用人工合成CT（多肽合成,固相合成,基因工程),骨质疏松症防治药物,CT与破
9、骨细胞受体结合，抑制其活性降低其数量，除减少骨吸收外，还促进原成骨细胞分化，引起骨生成、骨量增加，也能通过中枢刺激垂体释放促肾上腺皮质激素和-内啡肽而产生镇痛作用，对往往伴有骨痛的骨质疏松症患者是其一大优点,骨质疏松症防治药物,猪CT 鳗CT益钙宁（乙烯基代双硫键）注射液 60多国上市鼻喷剂 20多国上市 鲑CT密钙息（注射、鼻喷）鼻腔给药Miacalicia,新处方32，2.7亿美元,骨质疏松症防治药物,鸟CT（生物技术提取）日本三菱化成/中外制药 MCI-536 滴鼻用人基因DNA重组CT日本三得利 SUN-8677 口服蛋白质释药英国Cortecs 鲑CT(Macritonin)气雾给药
10、（干粉制剂）,骨质疏松症防治药物,三. 甲状腺激素和生长因子类PTH(84个氨基酸）HPTH（134）/（138）PTH- p中Osteostatin（5肽片断）皮下注射 3nmol/100g/d“化学引力”型新药,骨质疏松症防治药物,生长因子TGF-、FCF、PDGF、IGFS等成骨蛋白BMP(BMP2-BMP7)兼有骨诱导和促进骨生成，提示选择性诱导BMP基因表达的药物可能是一种极强的骨质疏松症治疗剂,骨质疏松症防治药物,KP-101、KP-102 为 GHRPs（生长激素释放肽类药物），作用于脑下垂和视丘下部促使生长激素释放，静注和口服均有效。,骨质疏松症防治药物,四. 维生素类维生素D
11、1，25-二羟基维生素D3合成障碍致维生素D缺乏，引起骨质丢失而导致骨质疏松。 维生素D主要作用为：（1）增强钙在肠道的吸收；（2）促进肾脏对钙再吸收；（3）直接抑制PTH的分泌；（4）促进骨细胞分化以增加骨量。,骨质疏松症防治药物,自70年初发现活性维生素D3以来，这类药物的研究进展很快，已成为防治骨质疏松症应用较多的药物之一。目前在日本活性维生素D3口服制剂占骨质疏松症防治药物市场的约52%,骨质疏松症防治药物,维生素K2(甲萘醌4胶囊，卫才）促进骨折愈合，增加成骨细胞合成同蛋白BGP维生素E对成年小鼠皮质骨及小梁骨的形成有促进作用，提示可能有治疗骨质减少并降低老年人骨质丢失速度的潜在作用
12、,骨质疏松症防治药物,五. 双磷酸类(BPs)临床治疗的需要引异了新药的发现，新药又促进了治疗的进一步发展，这正是新药开发的魅力及其动力所在。近30年间新药开发中最显著的变化之一是更合理地以机理为基础的方法代替了只凭偶然机会筛选药物。与此时间巧合，双膦酸类药物基于钙及骨代谢疾病诊断和治疗的需要而从无到有的发展历史正是这一背景的缩影。,骨质疏松症防治药物,双膦酸类化合物从最初作为去污剂和电镀络合剂的工业产品，后用于牙科除垢，到目前已广泛应用于治疗钙及骨代谢疾病。发展迅猛，9个已上市，10多个正在开发研究最活跃领域之一,市场增长最快一类药物美国 97年 4.307亿美元（增长73）世界 00年 2
13、7市场份额（年增长30）约占35%市场,骨质疏松症防治药物,P-O-PP-C-P60年代初Fleisch等通过机体内存在焦磷酸化合物对异位钙化有抑制作用得到启发,因焦磷酸在体内易被酶水解，故将P-O-P结构更换成P-C-P结构，成为在体内不易被酶水解的稳定化合物。P-C-P键对热和大部分化学试剂也都很稳定,骨质疏松症防治药物,据报道已合成化合物已有300多个（不计盐及多晶型），至今可分为三代： 第一代研究于60年代后期，其结构中侧链为直链烷基或卤素取代，1和4为其代表药物； 第二代于侧链中引入末端氨基，如5、6和BM-210955（7）； 第三代于80年代开发，其结构特征为具有环状侧链，包括2
14、、利司膦酸二钠（8）和3。,骨质疏松症防治药物,此外具有雌激素活性的双膦酸类化合物（912）也已由Hoechst、Sumitomo和Mitsubishi Kasei公司等申请专利。 正在开发中的化合物还有：奈司膦酸盐（13）、AHHexBP（14）、DMAPD（15）、吡和膦酸盐（16）、布替膦酸盐（17）、EB-1053（18）、化合物1925等,骨质疏松症防治药物,这类药物的构效关系尚不明了，初步研究表明脂肪族的长度很重要，碳的1位有羟基增加活性，侧链末端引入氨基的活性更强，氨基烷化后活性又再增强。 部分化合物的活性顺序如下：42=15=1415=6=188=37。 结构上微小的变化将会导
15、致其理化、生化、疗效和毒性性质的重大改变，这也就解释了为何人们有如此大兴趣将对这类化合物作进一步深入的研究和开发。,骨质疏松症防治药物,P-C-P结构有很多变化，可改变碳上的两个支键，也可酯化其膦酸部分，大部分通过取代碳上的氢来合成的，根据碳原子1位上有无羟基大致可分为二种类型。 其一为无羟基化合物，一般先合成亚甲基双膦酸酯再在碳上引入基团，也可以由原甲酸酯与膦酰化试剂和所要引入的基团直接缩合后水解成盐而得。 其二为有羟基化合物，大多由羧酸衍生物与膦酰化试剂直接缩合后水解成盐而得。,骨质疏松症防治药物,该类化合物成盐后可有多种晶型存在，如4有四水和无水两种晶型，美国药典标准为无水物；而5有无水、三水、五水、不定型等多种晶型，最稳定且上市原料的标准为五水合物。其他已上市的1为四水合物，2为单水物（另有半水晶型），6为三水合物。故需加以注意，尤其是在用于口服剂型。,骨质疏松症防治药物,具有与焦磷酸一样的理化特性，对磷酸钙有很强的亲和性，可抑制羟磷灰石结晶及其前体物质的形成、生长和溶解，且抑制结晶吸收比抑制形成和生长的需要量低，故很小剂量（体内口服吸收很小）即可抑制骨吸收。亲骨性强、低浓度即有效和作用维持时间长（降钙素停药后即失去活性）是双膦酸类药物的突出特点，也是临床应用的基础。,
