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1、乳腺癌辅助内科治疗的合理用药,中国医学科学院肿瘤医院 徐兵河,乳腺癌术后辅助治疗,淋巴结+或肿瘤直径1 cm：全身辅助治疗（1类）。 对于淋巴结阴性、激素受体阴性、肿瘤直径1 cm的患者，推荐进行化疗（1类）。 对淋巴结阴性、激素受体阳性、肿瘤直径1 cm患者推荐内分泌治疗联合化疗（1类）。 淋巴结阴性、激素受体阳性患者接受联合化疗的叠加获益较小。,激素受体阳性乳腺癌的辅助治疗,内分泌治疗与患者年龄、月经状况、是否化疗和放疗等无关,70岁以上患者的辅助治疗,应采用个体化方案，并考虑患者的合并症,NCCN中国版指南,术后辅助化疗适应证： 肿瘤直径1 cm （组织学类型较好的管状癌和粘液癌3 cm
2、）（St. Gallen：中危） 淋巴结转移 70岁以上患者辅助化疗应个体化,乳癌辅助化疗方案的选择,淋巴结 (-) : CMF6/AC4 淋巴结 (+) : 更强的方案 加拿大CEF/AC-P/FEC100/FEC-D/TAC 共识 中度复发风险并伴激素受体(-)：4-6 个月的蒽环类 紫杉类: 用于较高风险的患者,绝经前妇女的辅助内分泌治疗,作用最为肯定的是他莫昔芬（TAM）TAM的最佳治疗时间是5年对于需同时接受TAM和化疗的患者，应当先进行化疗，后应用TAM,他莫昔芬,对所有早期乳腺癌患者均可获益 标准疗程目前为5年 降低复发 47% (5 年) 降低死亡 26% (5 年) 降低对侧
3、乳腺癌发生风险一半,绝经后患者的辅助内分泌治疗,辅助内分泌治疗,绝经后,芳香化酶抑制剂（AI）5年（1类）,他莫昔芬23年,改服AI23年，至5年（1类）或更长（2B类）,他莫昔芬4.56年,AI（1类）5年,患者有芳香化酶抑制剂禁忌证或不能接受芳香化酶抑制剂，或不能耐受芳香化酶抑制剂，可以服用他莫昔芬5年（1类）,HER2阳性乳腺癌的辅助治疗,所有试验均显示接受曲妥珠单抗组具有无病生存的显著获益 一些研究还显示出总生存方面令人吃惊的获益 然而一些试验显示出心脏毒性反应,方案和治疗时间,方案 ACPH/DH DCH (多西他赛, 卡铂, 曲妥珠单抗) 常规化疗H 目前推荐的治疗时间为1年 最合
4、理的治疗时间尚不明确,N Engl J Med 2006;354:809-20.,心功能监测,LVEF低于50%,恢复至50%以上,不恢复、或继续恶化,终止曲妥珠单抗治疗,继续用药,暂停曲妥珠单抗治疗，观察或对症处理,每46个月监测一次LVEF,常见的不规范用药,一：剂量不够,CALGB （1）,1572例淋巴结阳性患者，随机分为高剂量CAF组（CTX 600mg/ m2，ADM600mg/ m2，5-FU 600mg/ m2，共4周期）中剂量CAF组（分别为400, 40, 400mg/ m2, 共6周期)低剂量CAF组（分别为300, 30, 300mg/ m2, 共4周期),CALGB
5、（2）,结果：在随访3年后，高剂量与低剂量治疗组患者的DFS和OS分别为75%比64% (P0.00001）和92%比84%（P=0.004），而高、中剂量组之间则无差异,CALGB9344临床试验,60mg/m2、75mg/m2和90mg/m2阿霉素组患者的DFS相似。 这些临床试验结果确立了阿霉素的最佳用量为40mg-60mg/m2，一般认为是50mg-60mg/m2,FEC-100 与 FEC-50 疗效与安全性比较,（FASG III 期、多中心试验10年随访结果）,F 500 mg/m2 IV E 50 mg/m2 IV 每3周 x 6* C 500 mg/m2 IV,F 500 m
6、g/m2 IV E 100 mg/m2 IV 每3周 x 6*C 500 mg/m2 IV,试验设计,*绝经后妇女在化疗开始时给予三苯氧胺 *禁止预防性使用集落刺激因子和抗生素,研究人群 (n = 565) 绝经前/后的妇女患者 腋窝淋巴结阳性 分层因素- 研究中心- 淋巴结转移数目,随 机 化,结果：FEC100显著提高10年无病生存率,FEC50(%) FEC100(%) P45.3 50.7 0.03,结果：FEC100显著提高10年总生存率,FEC50(%) FEC100(%) P50 54.8 0.03,结论,FEC-100的无病生存率和总生存率明显高于FEC-50 在不使用集落刺激
7、因子或5-羟色胺拮抗剂的情况下FEC100的血液学不良反应，脱发，恶心，呕吐和胃炎的发生率要高于FEC50 在急性心脏不良反应，迟发性心脏不良反应和继发性肿瘤方面，FEC100与FEC50没有统计学差异。,表阿霉素,50mg/m2的CEF50方案的疗效与CMF相似 CEF100优于CEF50 CEF120则优于CMF 最佳临床用量一般应达到90-100mg/m2；6周期联合化疗不低于75mgm2,紫杉醇和多西他赛,在联合方案中，前者的合适剂量为175mg/m2，后者为75mg/m2。,以上研究结果表明，乳腺癌术后辅助化疗需要选择合适的药物剂量和周期数才能取得较好的治疗效果。,标准剂量,蒽环类药
8、阿霉素标准剂量：5060mg/m2，最低40mg/m2表阿霉素标准剂量：75100mg/m2减少剂量就有可能降低疗效 紫杉类药在联合方案中，紫杉醇的合适剂量为175mg/m2，多西他赛为75mg/m2,二、疗程或时间不够,表阿霉素,法国乳腺癌辅助治疗协作组01号试验结果：6周期FEC50优于3周期FEC50,10年DFS分别为53.4%于42.5%，OS分别为64.3%于56.6%,三苯氧胺（TAM）辅助内分泌治疗,辅助TAM优于不用TAM；5年优于2年；10年不增加疗效,化疗周期和内分泌治疗时间不够化疗23个周期就停止化疗，内分泌治疗12年就停用,三、过度治疗,与治疗不足一样，过度治疗也是非
9、常有害的。意大利学者的研究结果显示，12周期的CMF并不优于6周期CMF，但增加了不良反应的发生率。近年来，基因微阵列的研究结果，既可用于指导乳腺癌的个体化治疗，同时，也有助于避免过度治疗。,四、选择药物不当,药物选择不当也是术后辅助化疗经常出现的错误 术后辅助治疗不同于晚期患者的治疗，短期看不到疗效，而只能通过随诊观察长期效果。因此，方案的选择只能依据大规模随机分组的临床试验结果，而不能凭主观臆断，不能将未经临床试验证实的药物和方案应用于乳腺癌的辅助治疗。,五、随意更改方案,由于患者在治疗过程中出现某些毒副反应或者其他原因就随意更改方案，这也是不妥的，因为我们并不知道新的方案是否有效，即使前
10、后两个方案分别都是有效方案，但用在一起并不一定能增加疗效，甚至有害 典型例子：先用表阿霉素，再用CMF方案显著优于先用CMF方案。如果随意更改方案，有时会适得其反,六、激素受体阳性者紫杉类疗效差,CALGB 9344,无,3121例N+患者,C：环磷酰胺 600mg/m2 A：阿霉素 60,75,90mg/m2 P：紫杉醇 175mg/m2(3h),P 175 mg/m2 (3h),C,A,Henderson et al., J Clin Oncol 2003; 21: 976-983,CALGB 9344：分层分析,Daniel F. Hayes, et al. N Engl J Med 2
11、007;357:1496-506.,对于ER-的患者AC-T优于AC，而对于ER+的患者AC-T与AC没有显著差异。,MA 21研究,分层：淋巴结阳性的个数(0,1-3,4-10,10) 外科手术(局部VS全乳切除术），ER（阳性VS阴性） *加抗生素预防 *加集落刺激因子和EPO支持,E C F*,ACT,ECT*,C: 75mg/m2 1-14天 口服,E: 60mg/m2 1,8天 静注,F: 500mg/m2 1,8天 静注,E: 120mg/m2 每2周 静注,C: 830mg/m2 每2周 静注,序贯T: 175mg/m2 每3周 静注,A: 60mg/m2 每3周 静注,C: 6
12、00mg/m2 每3周 静注,序贯T: 175mg/m2 每3周 静注,每4周,RFS分层分析,危险比（95%可信区间） P值ER+ EC-T比CEF 1.06(0.65,1.72) 0.79 AC-T比CEF 1.27(0.80,2.01) 0.29 AC-T比EC-T 1.20(0.76,1.90) 0.39ER- EC-T比CEF 0.78(0.50,1.20) 0.23 AC-T到CEF 1.67(1.15,2.42) 0.007 AC-T到EC-T 2.15(1.44,3.21) 0.0002,对于ER+患者，EC-T与CEF无显著差异。,PACS 01,S U R G E R Y,
13、R,6FEC100Fluorouracil 500 mg/m d1Epirubicin 100 mg/m d1Cyclophosphamide 500 mg/m d16 cycles every 21 days,3FEC100-3 Docetaxel3 cycles of FEC 100 every 21 daysfollowed by 3 cycles of Docetaxel 100 mg/m d1 every 21 days, Radiotherapy delivered within 4 weeks after the last chemotherapy cycle Tamoxifen
14、 20 mg/day for 5 years prescribed in hormone-receptor positive post-menopausal women after chemotherapy,分层分析,似乎ER+的患者从FEC-T获益较少，而ER-的患者获益较多。,GEICAM 9906研究,In favor of FEC-T,In favor of FEC,绝经后 (n=567),DFS ITT (n=1248),Nodes 1-3 (n=780),Nodes 3 (n=468),绝经前 (n=681),HR 阳性 (n=1003),HR 阴性 (n=203),Her2 (3
15、+) (n=124),Her2 (0-2+) (n=708),0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,1.2,Docetaxel 75 mg/m2 Doxorubicin 50 mg/m2 Cyclophosphamide 500 mg/m2,5-FU 500 mg/m2 Doxorubicin 50 mg/m2 Cyclophosphamide 500 mg/m2,R,Every 3 weeks x 6 cycles,BCIRG001,随访24个月,ER+的患者似乎获益较少,随访55个月,Miguel Martin, et al. N Engl J Med 2005;352:2302-13.,
