沙利度胺在皮肤科的应用

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1、沙利度胺的作用机理及临床应用,简介,沙利度胺（thalidomide，沙利度胺） 谷氨酸衍生物 20世纪50年代末作为镇静药物用于治疗妊娠呕吐，因致畸作用，1963年停用。 1965年又开始用于麻风病的治疗 近10多年来，随着对其药理研究的深入，临床适应症取得了重新认识 它被广泛应用于炎症、恶性肿瘤及与自身免疫相关的多种疾病 。,沙利度胺作用机理,thalidomide,抗新生血管,抗炎,免疫调节,诱导凋亡,抗纤维化,抗增殖,镇静,沙利度胺的药理机制,抑制血管生成,内皮细胞VEGF的分泌受抑制 细胞粘附能力下降 减弱一氧化氮（NO）生成和NO诱导的成血管作用 下调内皮细胞VEGF受体水平 ，可

2、能通过提高神经酰胺水平实现。 神经酰胺具有抗血管形成作用,免疫调节,抑制TNF-表达 最主要 二硝基苯磺酸盐建立鼠结肠炎模型，大面积坏死肠粘膜区中性粒细胞浸润增加，髓过氧化物活性、TNF-、IL-1、VEGF增加。而造模前给予沙利度胺200mg/kg小鼠这些炎症因子表达明显降低，粘膜坏死面积缩小，炎症减轻。 抑制ICAM-1、VCAM -1 、E-选择素等粘附分子，从而抑制在白细胞趋化运动及肿瘤转移中的作用。 抑制IL-1、IL-6等细胞因子的分泌,沙利度胺抑制 单核细胞来源的 TNF 合成 TNF tumor necrosis factor 致炎性细胞因子 是炎性疾病的治疗靶向 部分解释沙利

3、度胺的免疫调节性质 解释沙利度胺的治疗麻风性结节性红斑(ENL) 的机理，ENL病人的血清和皮肤损害处有高浓度的 TNF,1991年: 沙利度胺减少 肿瘤坏死因子(TNF-) 的表达,TNF,TNF,TNF,TNF,TNF,Monocyte/ macrophage,其他,抗增殖及促凋亡 抗增殖作用与抑制瘤细胞的生长因子IL-6有关 在细胞周期G1阶段阻断其生长 增强肿瘤细胞对Fas诱导的细胞凋亡的敏感性，下调抗凋亡蛋白bcl-2的表达，通过caspase 8途径诱导细胞凋亡。 抑制PBMC环氧化酶-2(COX-2)的表达，COX-2并参与了肿瘤发展的诸多环节和炎症。 谷氨酰亚胺作用于脑干睡眠中

4、枢，镇静催眠。,沙利度胺的临床应用,沙利度胺治疗皮肤科疾病及相关病,1）湿疹（难治） 2）光线性皮肤病：多形性日光疹、光线性痒疹、种痘样水疱病、光线性唇炎 3）神经功能障碍性皮肤病：结节性痒疹 4）红斑鳞屑性皮肤病：银屑病（红皮）扁平苔藓（皮损） 5）粘膜性疾病：复发性阿弗他口腔炎 6）结缔组织病：红斑狼疮、白塞病（不能确诊的）、硬皮病（皮损） 、皮肌炎（皮损） 7）血管炎（增生性）和血管性皮肤病、坏疽性脓皮病、朗罕氏细胞增多症 8）天疱疮、中毒性表皮坏死松解症、结节病 （9）其它: JessnerKanof皮肤淋巴细胞浸润、脂膜炎、多形红斑,瘙痒症、日光性荨麻疹、着色干皮病、 靳培英皮肤病药

5、物治疗学2004,沙利度胺治疗风湿病和免疫相关病,红斑狼疮(尤其SLE) 类风湿关节炎 强直性脊柱炎 白塞氏病 （不能确诊的) 复发性口腔溃疡 血管炎（特别增生性） 硬皮病（皮损） 干燥综合征 成人Stills病,多发性皮肌炎/皮肌炎（皮损） 结节红斑(尤其不明原因的) 脂膜炎 移植物抗宿主病 AIDS相关的 Kaposis 肉瘤、并发的阿弗他溃疡、消耗综合征 炎性肠病（Crohns 病和溃疡性结肠炎）,红斑狼疮,5例SLE和5例CLE予100mg/d，9例在2周后外周血淋巴细胞绝对计数开始升高，并保持稳定。 CRP、dsDNA抗体3个月内下降至正常 C3、C4，IgG、IgM、IgA，抗Ro

6、、La抗体与ANA滴度等无明显变化 2-3周后所有患者皮肤炎症开始消退，脱发部位除了形成疤痕外，均有新发形成。 Walchner ：Ann Rheum Dis,1994，53(12):828-32 适用于各型:CCLE，SCLE，ACLE，SLE,红斑狼疮,治疗DLE的剂量范围为100mg400mg/d,大部分患者100mg400mg/d适当，推荐25mg50mg/d的维持剂量预防复发。 治疗SCLE的皮损有良好疗效，尤其对环状红斑型效果更佳。现认为对各种常规治疗抵抗的SCLE 患者，THD是一种较为安全的替代药物。 THD能改善SLE的皮肤和关节症状，可减少泼尼松和AZ的用量，但不能改善内脏

7、病变。 顾有守.皮肤病诊断和治疗精选.2009.4,皮肤粘膜溃疡,59例严重口腔或生殖器溃疡且常规治疗失败者（其中23例确诊为BD）给予200mg/d， 81%在一个月内溃疡完全消退 Gardner-Medwin Ann Rheum Dis,1994，53(12):828-32 96例仅有皮肤粘膜损害表现的男性BD进行了为期24个月的随机、双盲对照实验，P=0.031 Hamuryndan Ann Intern Med,1998，128(6):443-50 57例HIV伴发口腔溃疡患者给予200mg/d或安慰剂治疗，每周评估溃疡大小及生活质量，4周后，沙利度胺组完全缓解率达55%，而对照组为7

8、%（P0.05）,且前者疼痛明显好转 Jacobson N Engl J Med,1997，336(21):1487-93 其机制可能是稳定溶酶体膜、抑制中性粒细胞趋化、调节T细胞，中枢镇静作用减轻疼痛,复发性口疮,沙利度胺是迄今为止治疗本病的最有效的药物，不同类型的患者可采用不同的剂量： 轻型 用100毫克/日，控制症状后减为50毫克/日，连服1-3个月。 严重型 开始用300毫克/日，病情控制后减为100毫克/日，连用1-3个月。 一般轻型者在一周内溃疡消失，严重者1个月内痊愈。沙利度胺不仅能迅速控制病情，而且还能控制复发。,白塞病,Mascaro(1979)首先报告用沙利度胺100毫克/

9、日治疗18例白塞氏病的严重复发性溃疡有效。 Snylan等相继报告22例完全型白塞病，其中8例病程在10年以上并曾用各种药物治疗无效，采用沙利度胺400毫克/日，连服5日，以后200毫克/日，服15-60日。作者根据治疗结果指出：沙利度胺对本病的口腔和生殖器溃疡愈合迅速，并能使复发时间延长或复发表现减轻，且常能自行消退。,白塞病,Ossandon等（1982） -22例BD，ThD（400mg/d用5天，之后200mg/d） -口腔、外阴溃疡好转，2例发生结节性红斑 -30例重症BD，26例完全或部分缓解 多个临床研究证实ThD治疗BD有效 Hanuryudan等（1998） -随机、双盲、安

10、慰剂对照研究 -96例分为3组：ThD100mg/d组，300mg/d组和安慰剂组 -治疗4周后，口腔溃疡发作频率和数量在治疗组优于安慰剂组 -治疗8周后，生殖器溃疡改善 多个临床研究证实ThD治疗BD有效,皮肤血管炎,白细胞破碎性血管炎 对经 糖皮质激素、氯喹治疗后复发或无效者仍可有效（200mg/d， 连续 12周） Cem Ann Hematol,2005，84(9):609-13 过敏性紫癜： 关节型、胃肠型、单纯型和复合型 Choi J Intern Med,2002，17(4):270-3 结节性血管炎（硬红斑） 白色萎缩,光线性痒疹（AP）,20世纪七十年代早期，Londono推

11、测光线性痒疹的免疫学机制与ENL相似。 34例AP患者起始量300mg/d(儿童接受相应比例的剂量)，该剂量维持到皮损显著改善为止，然后逐步减量至最小有效剂量维持。 32例效果良好而没有大的副作用，服药平均时间5天（2190天）。,光线性痒疹（AP）,14例AP患者起始量100-200mg/d(儿童减半)，除1人退出试验外，其余均取得良好效果。 3例在停药后仍保持显效 8例50-100mg/周维持剂量下，病情无复发。 AP皮损的消退与外周血IFN-、CD3+细胞升高（P0.001）和TNF-降低有直接关系 沙利度胺在治疗光线性日光疹、慢性光化性皮炎等光敏性疾病也有良好效果 Estrada-GI

12、 Int J Dermatol,2004,43(12):893-7,慢性移植物抗宿主病（CGVHD）,多发生于骨髓或器官移植3个月后，临床特点为皮损、口腔及角膜粘膜炎，肝、肺功能不全及全身消耗状态等 沙利度胺通过抑制T细胞介导的排斥反应，为此病治疗提供了新的选择 成人200mg bid，儿童3-12mg/kg/d，完全缓解和部分缓解率分别为43%和28.6% 硬皮病的许多特征与CGVHD相似，故也有将沙利度胺引入硬皮病的治疗。 Oliver Clin Immunol,2000，97(2):109-20,结节病,Rousseau 对一名30岁患皮肤结节病妇女给予沙利度胺100mg/d口服2个月，

13、然后50mg/d、100mg/d交替口服2月后改为50mg/d口服4个月，结节逐渐消退，且无再发。 Arch Dermatol,1998，134(8):10456.,皮肤T细胞淋巴瘤,Oxberry对一名86岁患者（病变主要累及右腿和面部）经常规治疗后病情未得到控制，并出现皮肤新发的鲜红色湿疹样隆起，改为沙利度胺100mg/d口服，一个月内病情迅速好转，3个月时右眼两处皮损均明显缩小，之后以50mg/d维持治疗，皮损几乎痊愈。 Oxberry Clin Oncol,2006，18(1):86-7,Jessner-Kanof 综合征,又称皮肤淋巴细胞浸润症，属非感染性肉芽肿类疾病。在一项随机对照

14、实验中患者被分为： A组13人，沙利度胺100mg/d 2个月，之后改成口服安慰剂 B组14人，给药顺序与A组相反 在第一阶段结束时，A组有11人完全缓解，而B组无人缓解（P0.0001） 而互换治疗方法后，B组中9人完全缓解，而A组中10人仍处于完全缓解阶段。实验结束时两组完全缓解率分别为76%和16%（P0.001） Guillaume Arch Dermatol,1995;131(9):1032-5,POEMS综合征,主要病理过程是在各种促炎及生长因子诱导下新生血管形成。 一名62岁女性患者在泼尼松等治疗无效情况下，接受沙利度胺200mg/d口服。 8个月后其血沉及C反应蛋白达正常水平，

15、腹水减退，食欲恢复，体重增加。 在治疗24个月后，肺动脉高压、多神经病变及肾小球肾炎缓解，且脾脏不再进行性增大，各项实验室指标显著改善。 Sinisalo, American Journal of Hematology,2004，76:66-8,成人朗格汉斯组织细胞增生症,一名43岁女性，活检提示皮肤、口腔、肛周及下丘脑等多处朗格汉斯组织细胞增生浸润，临床表现为严重的皮肤溃疡，糖尿病性味觉减退及闭经。服用沙利度胺200mg/d口服后，皮损面积迅速减少，同时味觉开始恢复，且无明显副作用发生。一年后病情仍保持缓解状态。 Alioua Rev Med Interne,2006，27(8):633-6

16、,光线性痒疹（AP）,14例AP患者起始量100-200mg/d(儿童减半)，除1人退出试验外，其余均取得良好效果。 3例在停药后仍保持显效 8例50-100mg/周维持剂量下，病情无复发。 AP皮损的消退与外周血IFN-、CD3+细胞升高（P0.001）和TNF-降低有直接关系 沙利度胺在治疗光线性日光疹、慢性光化性皮炎等光敏性疾病也有良好效果 Estrada-GI Int J Dermatol,2004,43(12):893-7,其它皮肤病,坏疽性脓皮病100mg/d，6个月后皮损愈合，无复发 糜烂性扁平苔藓150mg/d，4个月，然后每隔1天逐渐减量至50mg/d维持，症状明显改善。 尿毒症性瘙痒100mg/d，78%瘙痒明显改善。 对结节性脂膜炎、遗传性大疱性表皮松解症、迟发性皮肤卟啉症也有个别成功病例报道 。 Moraes Am J Med Sci,2001，321(5):321-6 慢性荨麻疹100mg/bid，疗程4周，所有均完成随访，第14天及21天痊愈率为31.3和59.4%，有效率均100，停药一月后有效率90.6% 傅英梅.沙利度胺治疗慢性荨麻疹的疗效观察.现代医学 2005,5:78-9,