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1、,骨 肉 瘤 化 疗方案的实施 (2011. 上海),北京积水潭医院 骨肿瘤科 张 清,骨肉瘤(osteosarcoma),恶性肿瘤 好发于青少年 好发于膝关节周围,骨肉瘤(osteosarcoma),恶性肿瘤 好发于青少年 好发于膝关节周围,治疗的发展,单纯外科治疗：5年生存率20% 1946年-1971年 1286例 五年存活率 平均19.7%（16-23%）尽管截肢，80% 患者 肺转移,Friedman MA, Carter SK. The therapy of osteogenic sarcoma:current status and thoughts for the future.
2、 JSurg Oncol. 1972;4:482510.,治疗的发展,综合治疗： 辅助化疗 新辅助化疗5年生存率 6080% 近半世纪的循证医学 化疗在骨肉瘤的治疗中占有重要地位,化疗的发展,术后化疗始于1971年 72年，截肢术 5年生存率 19.710年生存率 1680患者肺转移 74年， Carter报告 88例，ADR90mg/m2,5年生存率 39Jaffe 12例，HDMTXCF5年生存率 42 75年，Rosen HDMTXCF，ADR，CTX 48 83年，Winkler HDMTXCF， ADR，CTX 52化疗确实提高了疗效,化疗的发展,七十年代早期 单药或多药方案：35-
3、60%， 无对照组的试验 Mayo Clinic 1984年 单纯外科手术 六十年代 13 % 七十年代 42% 随机辅助化疗试验：MDMTX vs 单纯手术 辅助化疗无益 单纯手术 44%,诊断分期，早治疗，外科技术的提高,Adjuvant chemotherapy for osteosarcoma randomized studies,Study Drug regimen No. of patients % RFs % OS Mayo Clinic HDMTX = VCR vs. 38 40no adjuvant therapy 44 p = NS(6 years) MIOS BCD+HD
4、MTX+ADR+DDP 36 random 63 71 （1985） vs. no adjuvant therapy 165 nonrandom 12 48p = 0.001 p = 0.04(2 years) UCLA BCD=HDMTX+VCR+ADR 59 55 80 （1985） (+ intra-arterial ADR+XRT)vs. no adjuvant therapy 20 48 p = 0.004 p = 0.04 RFS = relapse free survival, OS = overall survival, NS = not significantProspect
5、ive randomized controlled trials确认化疗确实提高了疗效,化疗的发展,同时期：截肢-保肢 定制假体 2-3月 七十年代中期，Rosen设计了术前化疗 79年 Rosen提出新辅助化疗（Neoadjuvant Chemotherapy 尽早消灭全身微小转移灶 使肿瘤软组织肿块缩小，利于保肢 评估化疗的疗效 指导化疗方案的调整,Rosen G, Marcove RC, Caparros B. Primary osteosarcoma. The rationale for preoperative chemotherapy and delayed surgery. Ca
6、ncer. 1979;43:216377.,化疗的发展,九十年代：新辅助化疗成为标准的治疗方案 2011, NCCN 欧洲 术前化疗，外科治疗，术后化疗 术前评估 术后化疗方案的调整,术前化疗疗效评价,临床：疼痛、关节活动度、肢体周径缩小 影像学评估 实验室检查 术后病理评估,术前化疗疗效评价,新辅助化疗疗效评价 临床：疼痛关节活动度肢体周径缩小,术前化疗疗效评价,影像学评估 X线片：肿瘤范围、骨质破坏、基质变化 CT：软组织范围、边界、血运 MRI：肿瘤髓腔范围、卫星病灶 DSA：肿瘤血运状况 ECT：全身状况、有无新病灶、跳跃病灶铊201,术前化疗疗效评价,影像学评估,术前化疗疗效评价,影
7、像学评估,术前化疗疗效评价,影像学评估,术前化疗疗效评价,影像学评估,术前化疗疗效评价,影像学评估,术前化疗疗效评价,临床：疼痛、关节活动度、肢体周径缩小 影像学评估 实验室检查 AKP LDH,Bacci G, et al. Prognostic value of serum alkaline phosphatase in osteosarcoma. Tumori.1987;73:3316. Bacci G, et al. Prognostic significance of serum alkaline phosphatase measurementsin patients with os
8、teosarcoma treated with adjuvant or neoadjuvant chemotherapy.Cancer. 1993;71:122430.,术前化疗疗效评价,临床：疼痛、关节活动度、肢体周径缩小 影像学评估 实验室检查 术后病理评估,术前化疗疗效评价,术后病理评估 大体标本 坏死率评估,术前化疗疗效评价,术后肿瘤标本坏死率评估（Huvos） I级：几乎没有肿瘤细胞坏死 II级：化疗轻度有效，坏死率60% III级：化疗有效，坏死率90% IV级：肿瘤细胞全部坏死 MSKCC：I 20%，II 29%，III 21%，IV 20% 只有IV级患者预后较好 对于III
9、I级患者均应调整术后化疗方案,Glasser DB, Lane JM, Huvos AG et al. Survival, prognosis, and therapeutic responsein osteogenic sarcoma. Cancer. 1992;69:698708. Meyers PA, et al. Chemotherapy for non-metastatic osteogenic sarcoma: the Memorial Sloan-Kettering experience. J Clin Oncol. 1992;10:515. Rosen G, Caparros
10、B, Huvos AG et al. Preoperative chemotherapy for osteosarcoma.Selection of postoperative adjuvant chemotherapy based on response of primary tumor to preoperative chemotherapy. Cancer. 1982;49:122139.,术前化疗疗效评价,术后肿瘤标本坏死率评估（Huvos）,Glasser DB, Lane JM, Huvos AG et al. Survival, prognosis, and therapeuti
11、c responsein osteogenic sarcoma. Cancer. 1992;69:698708. Meyers PA, et al. Chemotherapy for non-metastatic osteogenic sarcoma: the Memorial Sloan-Kettering experience. J Clin Oncol. 1992;10:515. Rosen G, Caparros B, Huvos AG et al. Preoperative chemotherapy for osteosarcoma.Selection of postoperativ
12、e adjuvant chemotherapy based on response of primary tumor to preoperative chemotherapy. Cancer. 1982;49:122139.,Rosen：T方案,最早的新辅助化疗 III、IV级-T5方案 I、II级-T4+CTX,COSS/IOR,35年修订，coss-77，80，86，91，96，2002 在九十年代COSS-86，引进了IFO， 10年DFS66%，OS72%,Jaffe：TIOS方案,始于八十年代 DDP经动脉给药，疗效好于HDNMTX 疗效与DDP疗程数和DDP累计量有关 术后强化化疗
13、可提高术前化疗反应差的患者的生存率 可提高保肢率 区分术前化疗疗效差的患者，给与个体化的剂量强度，可提高生存率,JST 方案,术前化疗4个疗程 约2个月 MTX8-12g/m2 ，2疗程；Ifo 3g/m2，连续五天 临床、影像、病理评估化疗疗效 术后化疗1218疗程 时间约816个月 化疗反应好，继续术前方案，MTX、IFO为主，DDP，ADR使用 化疗反应差，二线药物,北京积水潭医院骨肉瘤的治疗,五年生存率的趋势,北京积水潭医院骨肉瘤的治疗,北京积水潭医院骨肉瘤的治疗,五年生存率,化疗的发展,有效的化疗药物：HDMTX、ADR、DDP、IFO、VP16 单药有效率 2040% 作用机制不同
14、 毒副作用不同,常用化疗药物,烷化剂：异环磷酰胺 抗代谢药物：甲氨蝶呤 抗生素类：阿霉素、楷莱 重金属类：顺铂、草酸铂 生物碱类：长春新碱 氮烯米胺,化疗的发展,化疗药物剂量强度（dose intensity) 在单位时间内,所给药物的剂量 单位时间内，不减少单一药物的剂量 对预后的影响比给与新药更重要 联合用药 作用机制不同，毒副作用不同 克服肿瘤细胞的异质性 减少耐药的产生，提高疗效,化疗的发展,给药方式 经静脉给药：ADR、HDMTX、DDP、IFO 经动脉给药：DDP 局部浓度高1.54倍 局部效果明显 可提高坏死率，预后？,化疗的发展,MTX作用机制 化学结构与叶酸相似，主要作用于S
15、期，竞争性抑制二氢叶酸还原酶，不能形成四氢叶酸，影响核酸的合成 单药有效率20-30% 解救：CF、水化碱化、监测血药浓度 特殊副作用：过敏、剥脱性皮炎、中毒 骨肉瘤标本中还原型叶酸载体（RFC）大幅度减少 复发骨肉瘤标本中二氢叶酸还原酶（DHFR）明显多于原发骨肉瘤 经细胞膜被动转运，高血药浓度,Mechanisms of in osteosarcoma. Clin Cancer Res 1999;5:6217,化疗的发展,MTX（methotrexate) 剂量依赖性药物，大剂量疗效好于低剂量 最小峰浓度高于1000umol/L（4小时输注）700umol/L（6小时输注） 给药剂量至少8-12g/m2 给与足量的水化 尿量至少2500ml/24小时，ph值7,
