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1、CRC规范化辅助化疗 及其研究进展,西安交大一院肿瘤医院肖菊香,内容提要,第一部分 概论第二部分结肠癌第三部分 直肠癌,第一部分 概论,结直肠癌的流行病学,美国第四大恶性肿瘤及第二大癌症死因1 2009年：结肠癌106,100例；直肠癌40,870例；总死亡49,920例 我国第五大恶性肿瘤 (无论男女)2 2005年：男性患者102,030例；女性患者69,762例,年龄特异性发病率 (10万分之),1NCCN Guidelines Version 2.2011 Colon Cancer. MS-1. 2Yang L, et al. Cancer Epidemiol Biomarkers P
2、rev 2005; 14(1):243-250.,流行病学资料,大肠癌(结肠癌,直肠癌),占恶性肿瘤的第1,2位。 北美欧洲及澳洲发病率:3050/10万 亚洲地区的发病率:810/10万; 发病部位:直肠,乙状结肠,盲肠,升结肠,降 结肠及横结肠.但近年有向近端(右半结肠)发展的趋势。,大肠癌的治疗现状,手术切除仍是治疗大肠癌的最有效手段； 30%以上的患者确诊时已属晚期； 初治诊断分期：期：15% 期：20-30% 期：30-40% 期：20-25%,约6070%的患者需要 内科治疗,大肠癌的治疗现状,局部复发和远处转移是失败主要原因辅助化疗期： 生存率期： 生存率？ 晚期大肠癌 支持治疗
3、 OS 45m化疗 OS 10m化疗靶向：MST 20m,多因素模式下的规范治疗,放疗科,大肠外科,化疗科,病理科,内镜中心,放射诊断,多学科 综合治疗,超声科,核医学科,大肠癌治疗原则,0期: 术后定期观察，不需要辅助治疗期：+/-免疫扶正期：辅助化疗有争议高危因素者应行辅助化疗期：术后常规辅助化疗放疗期：以全身化疗为主的综合治疗,第二部分结肠癌,内容,结肠癌术后是否需要辅助化疗？什么样的患者需要辅助化疗？术后多久开始化疗最佳？术后辅助化疗应给予多长时间？术后辅助化疗方案的选择？,II期结肠癌患者: 一个异质群体,占已诊断结肠癌患者的28% 2530%的II期在5年内复发 疾病谱广1 IIA
4、: T3, N0, M0 IIB: T4, N0, M0 5年无病生存期（DFS）2 IIA: 6573% IIB: 5160%,1. AJCC Cancer Staging Manual 2002 2. Gill et al. J Clin Oncol 2004,JCO VOLUME 22 NUMBER 10 MAY 15 2004,七个大型随机对照临床试验分析,Pooled Analysis of Fluorouracil-Based Adjuvant Therapy for Stage II and III Colon Cancer: Who Benefits and by How Mu
5、ch?Sharlene Gill, Charles L. Loprinzi, Daniel J. Sargent, Stephan D. Thom, Steven R. Alberts, Daniel G. Haller, Jacqueline Benedetti, Guido Francini, Lois E. Shepherd, Jean Francois Seitz,Roberto Labianca, Wei Chen, Stephen S. Cha, Michael P. Heldebrant, and Richard M. Goldberg,复发 死亡,II期 17% 15% ,II
6、I期 40% 35% ,期复发的高危因素,高危因素 3-4级 淋巴/血管侵犯 肠梗阻 12个淋巴结 周围神经侵犯 局部穿孔 距切缘较近、 切缘性质不确定或阳性,结肠癌辅助化疗的进展,1990 Treatment (5-FU + LV or levamisole) better thanno treatment 1998 5-FU/LV better than 5-FU/levamisole 1998 6 months = 12 months of 5-FU/LV 1998 Levamisole unnecessary with LV 1998 High-dose LV = low-dose L
7、V 1998 Weekly = monthly schedules 2001 Elderly = “young” 2002 5-FU: Infusional safer than bolus.,确立了6个月疗程的5-FU/LV （Mayo）为结肠癌术后辅助化疗的新标准！,辅助化疗疗程,氟尿嘧啶单药： 目前的标准是6个月5-FU/LV或希罗达 目前没有大于6个月的5-FU/LV的额外获益的证据 含奥砂利铂的联合化疗 在目前的证据下，6个月的辅助化疗仍然是标准 缩短疗程？值得研究！ 提高依从性 提高生活质量 减少毒性 减少费用,6个月仍是目前结肠癌辅助化疗的标准疗程， 应尽量避免人为地随意缩短辅助
8、化疗的疗程！,大肠癌的术后辅助化疗历程,辅助化疗 观察5FU/LV 5FU/左旋咪唑5FU CIVIV blousFOLFOX LV5FU2XELOX FOLFOX,大肠癌辅助化疗进展,单药治疗： 5-Fu及其衍生物（1957）： RR20%FL （Mayo Clinic）方案LV(CF) 20mg/m2 iv d1-55-Fu 425mg/m2 iv d1-5 q28dLV5-Fu2 ( DeGramont )方案LV 200mg/m2 iv d1-25-Fu 400mg/m2 iv blous d1-25-Fu 600mg/m2 civ 22h d1-2 q14d,国内不规范方案LV 20
9、 -200mg/ iv d1-5 5F-u 300-500mg/ iv d1-5 q21d,FA 200 mg/m2,FOLFOX 4,5-FU CI 600 mg/m2,FA 200 mg/m2,L-OHP 85 mg/m2,5-FU CI 600 mg/m2,FA 400 mg/m2,FOLFOX 6,5-FU CI 2400 - 3000 mg/m2,L-OHP 100 mg/m2,5-FU bolus 400 mg/m2,5-FU bolus 400 mg/m2,5-FU bolus 400 mg/m2,FA 400 mg/m2,mFOLFOX 6,5-FU CI 2400 - 300
10、0 mg/m2,L-OHP 85mg/m2,5-FU bolus 400 mg/m2,FA 400 mg,FOLFOX7,5-FU CI 2400 mg/m2,L-OHP 130 mg/m2,奥沙利铂常用联合方案,注：以上都为双周方案,5-Fu应用新进展之一 LV生化调节增效,5-FU,FdUMP,TS,LV,dTMP,dUMP,FdUMP,TS,生理状况,LV,FdUMP：脱氧氟脲苷，TS ：胸苷酸合成酶、 dUMP脱氧脲苷酸dTMP脱氧胸苷酸，,20%,40%,为CCSA类药: 作用于S期时间依赖T1/2 1020min IV bolus 作用差5-FU CIV 24h输注,阻止DNA合成
11、5-FU日剂量23倍血浓度/h CIVIV 不良反应轻,5-FU治疗新进展之二-CIV,2170例5-Fu CIV vs. bolus不良反应（WHO III-IV),不良反应分类 CIV vs. bolus(%) CIV+LV vs. bolus +LV(%),血液学 3% 26% 2% 13%,非血液学 11% 11% 26% 27%,手-足综合症 33% 11% 8% 1%,CIV vs. bolus: 血液学CIV少，非血液学相同，H-FS CIV多， CIVLV不良反应未加重,-Fu治疗新进展之二-CIV,方便,可免除I.V. 或CIV深静脉置管安全性好:出现不良反应可随时调整剂量或
12、停药不需住院:减少患者间互相干扰与影响,-Fu治疗新进展之三- 口服氟化嘧啶新药,XEL的抗肿瘤作用机制(选择性）,TP胸苷磷酸化酶 胃肠道肿瘤/正常组织 6:1 其疗效高于5-Fu及 UFT约518倍 对5-Fu已耐药者XEL仍可有效,5-DFCR: 脱氧氟胞苷,5-DFUR: 脱氧氟尿苷,胞苷脱氨酶,XEL PO 5-DFCR 5-DFUR 5-FU,羟酸酯酶,小肠,肝,瘤,瘤,TP胸苷磷酸化酶,卡培他滨(Capecitabine, CAPE, Xeloda, XEL希罗达),XEL PO 1250mg/m2. bid d1-14 q216个周期XEL+ LV PO 未见增效,不良反应多对
13、5-FU敏感和耐药均具活性TP主要副反应：应手-足综合症, 腹泻,黏膜炎, 骨髓抑制,卡培他滨(Capecitabine, CAPE, Xeloda, 希罗达),近期在结肠癌辅助化疗方面的临床试验,卡培他滨：X-ACT 草酸铂：MOSAIC 草酸铂：NSABP C-07 依立替康：C89803 依立替康：PETACC 3 依立替康：ACCORD-02,希罗达治疗转移性大肠癌 III 期临床试验,一线治疗,希罗达 (n=603),5-FU/LV (n=604),Van Cutsem E et al, Brit J Cancer 2004 Twelves C. Eur J Cancer 2002;
14、38(Suppl. 2):S15S20,希罗达:5-FU/LV,Van Cutsem E et al, Brit J Cancer 2004,0 5 10 15 20 25,4.6,4.7,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0,概率,希罗达 (n=603) 5-FU/LV (n=604),时间（月）,疾病进展时间,12.8,12.9,希罗达 (n=603) 5-FU/LV (n=604),Van Cutsem E et al, Brit J Cancer 2004,0 5 10 15 20 25 30 35 40 45,时间（月）,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0,概率,希罗达: 5-FU/LV,相同的总体生存率,希罗达 (n=603) 5-FU/LV (n=604),卡培他滨：X-ACT,结论：Xeloda5-FU/LV（Mayo Clinic方案用于结肠癌的术后辅助化疗欧洲、美国食品药品监督管理局均已批准XEL: 期结肠癌术后辅助化疗,近期在结肠癌辅助化疗方面的临床试验,卡培他滨：X-ACT 草酸铂：MOSAIC 草酸铂：NSABP C-07 依立替康：C89803 依立替康：PETACC 3 依立替康：ACCORD-02,
