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1、药 品 不 良 反 应 及 监 测 概 述 法 规 及 报 告 方 法,广东省药品不良反应监测中心 Center for ADR Monitoring of Guangdong,药 品 不 良 反 应 Adverse Drug Reaction,ADR,第一部份 什么是药品不良反应,一、药品不良反应的定义药品不良反应(Adverse Drug Reaction,ADR): 是指合格药品在正常用法用量情况下出现的与用药目的无关或意外的有害反应。药物不良事件 (Adverse Drug Event,ADE),二、 ADR的种类及其临床表现,(一) 副作用 (Side effect)：治疗量下与治疗
2、目的无关的不适反应。产生副作用的原因是药物选择性低，作用范围广，治疗时所用一个作用，其它作用就成了副作用。随着治疗目的不同，副作用也可以转为治疗作用。(二) 毒性作用 (Toxic effect)：指治疗量下出现的毒性反应。可由病人的个体差异、病理状态或合用其它药物引起敏感性增加而出现毒性，如因用量过大而产生的毒性作用，则不属于药品不良反应。,(三) 后遗效应 (Residual effect) (四) 停药反应 (withdrawal reaction) (五) 变态反应 (Allergic reaction) (六) 特异质反应 (Idiosyncratic reaction)又称特异质遗
3、传素质反应。 (七) 其它：依赖性、致癌作用、致突变、致畸作用,三、药物不良反应产生的原因,(一) 药物方面： 药物剂型：制剂中主要成分的分解产物，原料中的副产物，以及制剂中的附加剂、溶剂、稳定剂、色素、赋形剂等都可引起不良反应。 药物应用引起的药理作用：如阿霉素引起心脏毒性，皮质激素使毛细管变性出血(皮肤、粘膜出现瘀点、瘀斑)。,(二) 机体方面： 种族：动物种属间差异，人类白色人种与有色人种间差异，与遗传因素有关(药物代谢酶)。 性别：部分药物反应存在性别差异。药物皮炎：男女(32)保泰松、氯霉素引起粒细胞缺乏：男 女(13) 年龄：小儿及老年人对中枢抑制药、影响水盐代谢及酸碱平衡药物敏感
4、性、药物分布、代谢和排泄的差异。,个体差异：药效学差异(催眠药兴奋，咖啡因抑制)药动学差异(药物代谢) 过敏性 病理状态：可影响药效学及药动学过程 胃肠道疾病：影响口服药物吸收 心血管疾病：影响药物吸收、分布、代谢及排泄肝脏损害： 影响药物代谢消除 肾功能损害：影响药物排泄,(三) 用药方面 药物相互作用：为药物不良反应产生的重要因素，用药种类越多发生率越高。合用5种药物 4.2%6 10种 7.4%1115种 24.2%1620种 40.0%21种以上 45.0%,上市前临床试验的局限性,观察对象样本量有限 观察时间短 病种单一 多数情况下排除老人、孕妇和儿童罕见的不良反应、迟发反应和发生在
5、某些特殊人群的不良反应难以发现，需要开展药物上市后监测,如何评价药品不良反应？,关联性评价,ADR因果关系评价原则,时间方面的联系是否密切：报表不良反应分析栏中“用药与不良反应的出现有无合理的时间关系”，除了先因后果这个先决条件外，原因与结果的间隔时间也应符合已知的规律。先因后果的先后关系不等同于因果关系，而因果关系必须有先后关系。,ADR因果关系评价原则,是否具有联系的一贯性：与现有资料（或生物学上的合理性）是否一致，即从其它相关文献中已知的观点看因果关系的合理性，如动物试验的数据、病理生理学的理论、其它有关问题的研究成果等等；另外以往是否已有对该药反应的报道和评述，即相当于报表不良反应分析
6、栏中“反应是否符合该药已知的不良反应类型”。,ADR因果关系评价原则,联系强度： 即发生事件后撤药的结果和再用药的后果，相当于报表不良反应栏中“停药或减量后反应是否消失或减轻，及再次用药是否再次出现同样的反应”，即激发试验是否阳性。,ADR因果关系评价原则,是否存在剂量反应关系： A型ADR的反应程度一般与给药剂量呈正相关，给药剂量越大或血药浓度越高，反应也越严重。此时测定血药浓度或体液中的药物浓度，对判断因果关系有直接的帮助。 有否其它原因或混杂因素： 如并用药物、原患疾病及其它治疗的影响或特殊敏感体质等。,（我国SFDA,ADR中心推荐的关联性评价） 1.开始用药的时间与不良反应出现的时间
7、有无合理的先后关系？(是/否） 2.所怀疑的不良反应是否符合该药品已知不良反应的类型？ (是/否） 3.停药或减量后，反应是否减轻或消失？(是/否） 4.再次接触可疑药品是否再次出现同样的反应？ (是/否） 5.所怀疑的不良反应是否可用并用药的作用、病人的临床状态或其他疗法的影响来解释？ (是/否）,六、药品不良反应的判断方法,判定药品与ADR的关联性：,说明：表示肯定；表示否定；表示难以肯定或否定；？表示情况不明。,例1：女，34岁，因流行性腮腺炎采用注射用阿昔洛韦钠250mg，加入生理盐水注射液100ml，静滴，qd。用药8h后（另1例为12h）患者出现肉眼可见血尿，终末呈血滴状，尿样本分
8、析红细胞+，白细胞+，少量鳞状上皮细胞及粘液，为排除月经或阴道分泌物干扰、留取中段尿确认，并停用阿昔洛韦，4d后，血样本恢复正常。按五项标准分析：,结论：很可能为注射用阿昔洛韦的不良反应,例2：美国1名39岁妇女，因皮肤过敏服用特非那定10mg qd，连续数天后，因真菌性阴道炎，自行服用酮康唑，3天后出现晕厥，心电图检查QT间期延长至655sec而住院，入院后10小时，心电图显示“尖端扭转型心动过速”，停用上述药物并经对症治疗后痊愈出院。 分析：发病前曾用特非那定及酮康唑二药，该不良事件是否与药物有关。按五项标准分析：,结论：可能为特非那定或酮康唑所致不良反应。,1豚鼠试验：随特非那定给药剂量
9、增加，血药浓度上升，血中特非那定浓度与QT间期延长呈明显正相关。 2特非那定体内代谢个体差异大，6例健康志愿者服10mg特非那定后Cmax可达2580mg/ml，其体内代谢酶为cyp3A4。 3酮康唑、红霉素等为cyp3A4抑制剂，与特非那定联合应用后，使特非那定的代谢减慢，血药浓度升高从而产生QT间隔延长，严重者可产生“尖端扭转型心动过速”。,试验研究结果：,药 物 流 行 病 学,是应用流行病学的原理和方法，研究人群中药物的利用及其效应的一门应用科学。,用途（1）,提高上市前临床试验的质量,用途（2）,主要用于上市后研究1. 补充上市前研究中未获得的信息(1) 确定ADR发生率或是有效效益
10、的频率；(2)了解药物对特殊的人群组的作用；(3)研究并发疾病和合并用药的影响；(4)比较并评价新药是否更优于其它常用药物。,2. 获得上市前研究不可能得到的新信息(1)发现罕见的或迟发的不良反应，并用流行病学的方法和推理加以验证；(2)了解人群中药物利用的情况；(3)卫生经济学评价。,药品不良反应监测的概述,药品不良反应报告和监测 是指药品不良反应的发现、报告、评价和控制的过程。WHO药品不良反应监测合作中心对“Pharmacovigilance” 的定义为：Pharmacovigilance is concerned with the detection,assessment and pr
11、evention of adverse reactions to drugs. WHO官员强调：药品不良反应预示着继续给药会有危险，需要预防或特定治疗措施，或减少剂量，乃至停药。,ADR监测方法,自愿报告制度（spontaneous reporting system; SRS） 义务性监测（mandatory or compulsory monitoring） 重点医院监测（intensive hospital monitoring） 重点药物监测（intensive medicines monitoring） 速报制度（expedited reporting） 药物流行病学研究方法（phar
12、macoepidemiology）,本世纪国外发生的重大药害事件,年代 地区 药物 用途 毒性表现 受害人数 1890 欧美亚 甘汞 通便、驱虫、 汞中毒 死亡儿童 1950 制牙粉 585人 1900 欧美 蛋白银 消毒、抗炎 银质沉着症 1949 100人 1930 各国 醋酸铊 头癣 铊中毒 半数用药者 1960 死亡(1万人) 1922 各国 氨基比林 退热、止痛 粒细胞缺乏 死亡2082人 1970 1940 各国 硫代硫酸 风湿病、哮喘 肝、肾、骨髓 约1/3用药者 金钠 损害 1935 欧美 二硝基酚 减肥 白内障 近万人失明 1970 死亡9人 1937 美 磺胺酏 抗菌消炎
13、肝肾损害 358人中毒(含甘二醇) 107人死亡 1953 欧美加 非那西丁 止痛退热 肾损害、溶血 肾病2000人死亡500人,年代 地区 药物 用途 毒性表现 受害人数 1954 法 二磺二 疥、粉刺 神经毒性、 中毒270人 乙基锡 脑炎、失明 死亡110人 1956 美 三苯乙醇 高血脂症 白内障、阳痿、 1000人，脱发 占1 1956 欧南美 反应停 妊娠反应 海豹样畸胎 1万人 1961 日本 死亡5000人 1967 欧 氨苯 减肥 肺动脉高压 70用药者唑啉 1960 英美澳 异丙肾 止喘 心率失常、 死亡3500人气雾剂 心衰 1963 日本 氯碘喹啉 肠炎 脊髓病变、 中毒7856人 1972 失明 死亡5 1933 美 乙烯雌酚 保胎 阴道腺癌(女) 300人 1972 1968 美 心得宁 抗心率失常 眼、粘膜损害 2257人 1979 共计 16种 死亡2.2万人 18901980 伤残1.1万人,
