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1、第四章 糖代谢紊乱的生物化学检验,KEY POINTS,Metabolism of carbohydrates and regulation of blood glucose concentration. Classification and pathogenesis of Diabetes Mellitus. Tests for Diabetes Mellitus and diabetic complications diagnosis. Principle of method for measuring glucose. Role of the clinical laboratory in
2、 Diabetes Mellitus. Diagnosis of Metabolic Syndrome.,Major Objectives,了解低糖血症、先天性糖代谢障碍及其生物化学检验。 熟悉糖代谢及血糖浓度的调节机制、糖尿病的发病机制与分型、糖尿病的主要代谢紊乱及并发症。 掌握糖尿病及其并发症的生物化学检验。 重点糖尿病及其并发症的生物化学检验、代谢综合征的定义、诊断标准及其生物化学检验。 难点糖尿病及其并发症的发病机制及生化异常。,Brief Contents,第一节 糖代谢及血糖浓度的调节 第二节 高血糖症与糖尿病 第三节 代谢综合征的生物化学检验 第四节 低血糖症及生物化学检验 第五
3、节 先天性糖代谢障碍及生物化学检验,第一节 糖代谢及血糖浓度的调节,血糖一般指血液中的葡萄糖。在激素等因素的调节下，血糖浓度保持相对恒定。健康人群空腹血糖的参考范围通常为3.896.11mmol/L（70110mg/dl），但2003年美国糖尿病协会（ADA）建议下调参考范围上限为5.6mmol/L（100mg/dl）。,一、糖代谢概述,血糖浓度取决于血糖的来源及去路的动态平衡。血糖的来源主要受机体进食的影响，而去路则取决于机体对血糖的利用。,（一）血糖的来源,根据机体所处的不同状态，血糖主要有三个来源：1食物中糖类的消化吸收2肝糖原的分解3肝脏的糖异生,（二）血糖的去路,葡萄糖的代谢过程根据
4、机体的需要而定，主要代谢去路有：1有氧氧化2合成糖原3转换为非糖物质4转换为其他糖类衍生物5生成尿糖,二、血糖浓度的调节,进餐或空腹并不显著影响健康人的血糖水平，血糖浓度仍可保持在较窄的范围内波动。血糖浓度的相对恒定，主要在于多种激素的精细调节（见图4-2）。其中降低血糖的激素主要是胰岛素，升高血糖的激素主要有胰高血糖素、肾上腺素、皮质醇和生长激素等。,（一）降低血糖的激素,1胰岛素 胰岛素（insulin）是由胰岛细胞合成分泌的多肽激素。它主要作用于肝脏、骨骼肌和脂肪组织。一方面促进这些组织细胞摄取葡萄糖，并转换成糖原或脂肪贮存，另一方面抑制肝脏的糖原分解和糖异生，从而降低血糖。,（1）化学
5、： 人胰岛素含51个氨基酸残基，分子量5808，由A、B两条链组成，含两个链间二硫键和一个链内二硫键。人胰岛素有别于其他生物的胰岛素，但其B链的C末端（B23B26）具有高度保守性，是胰岛素生物学活性的决定性区域，故不同来源的胰岛素在免疫学和生物学活性上有相似性。,（2）合成： 首先在胰岛细胞的核糖体上合成含100个氨基酸残基的前胰岛素原（preproinsulin）。前胰岛素原很快被酶切去信号肽，生成86个氨基酸的胰岛素原（proinsulin）。最后胰岛素原通过蛋白酶作用，切掉4个氨基酸残基，水解为51个氨基酸的胰岛素和31个氨基酸的C-肽（C-peptide）。,（3）释放： 基础胰岛素
6、的分泌速率大约为1U/h，每日分泌总量约为40U。葡萄糖、氨基酸、胰腺、胃肠激素和-肾上腺素能激动剂等药物都可刺激胰岛素分泌。相反，高血糖，生长抑素和-肾上腺素能阻断剂等药物抑制胰岛素的释放。,（4）降解： 胰岛素主要为肝脏摄取并降解，少量由肾小球滤过，并在近曲小管重吸收和降解。胰岛素在体循环中的生物半寿期为45min。 （5）作用机制：主要通过胰岛素和胰岛素受体的结合，触发细胞内特异性的信号转导，从而产生相应的生物学效应。,2胰岛素样生长因子 胰岛素样生长因子（insulin like growth factors，IGF）是一种多肽，与胰岛素的结构相似，具有类似于胰岛素的代谢作用和促生长作
7、用，主要有IGF I和IGF II。IGF I又称生长调节素C（somatomedin C），是细胞生长和分化的主要调节因子之一，而IGF II的生理作用尚不清楚。IGF I主要由肝脏产生，其他许多阿组织也可合成IGF I，但不入血，仅在局部发挥作用。血液中，IGF浓度约比胰岛素高1 000倍，但绝大部分与特异性蛋白质结合，仅少量以游离形式存在。而胰岛素在血液中全部是游离的，因此相比胰岛素，血液中IGF的活性很低。IGF通过特异性的IGF受体或胰岛素受体而发挥作用。,IGF I在正常糖代谢中的作用尚不清楚，外源性注入可导致低血糖，而IGF I缺乏可引起生长迟缓。胰腺外肿瘤可致IGF的生成过量，
8、患者可有饥饿性低血糖。测定IGF I浓度可评价生长激素的缺乏和过量，监测机体的营养状况。,（二）升高血糖的激素,与胰岛素的生理作用相反，其他一些激素通过促进肝糖原分解和糖异生，抑制葡萄糖的利用而升高血糖。低血糖时，胰高血糖素和肾上腺素在几分钟之内刺激葡萄糖的释放增加，随后生长激素和皮质醇释放，增加葡萄糖的动员并减少血糖的利用（34h）。其中胰高血糖素最为重要，当缺乏胰高血糖素时，主要是肾上腺素起作用，而其他一些激素的作用居次。,第二节 高血糖症与糖尿病,高血糖症（hyperglycemia）是糖代谢紊乱导致血糖浓度高于参考上限的一种异常现象，主要表现为空腹血糖损伤、糖耐量减退或糖尿病。其中，空
9、腹血糖损伤和糖耐量减退是正常糖代谢与糖尿病之间的中间状态，皆系发展为糖尿病及心血管病变的危险因子和标志，而糖尿病是一组严重的代谢性疾病。在糖尿病中，绝大部分为2型糖尿病，约占9095%，1型糖尿病约为5%10%，其他型糖尿病仅占较小比例。,一、糖尿病的发病机制与分型,糖尿病（diabetes mellitus, DM）是一组由于胰岛素分泌不足或/和胰岛素作用低下而引起的糖代谢紊乱性疾病，其特征是高血糖症。糖尿病的长期高血糖将导致多种组织器官的损害、功能紊乱和衰竭，尤其是眼、肾、神经与心血管系统。,糖尿病的典型临床症状为多尿、烦渴、多饮和体重减轻，有时伴有多食及视力下降。长期高血糖使患者易继发感
10、染，青少年患者可出现生长发育迟缓，另外可并发危及生命的糖尿病酮症酸中毒和高渗性非酮症糖尿病性昏迷等。,（一）糖尿病的发病机制,主要有两种病理过程参与糖尿病的发病机制：多种因素引起的胰腺细胞功能减退，导致胰岛素分泌的绝对不足；机体对胰岛素的作用产生抵抗，导致胰岛素分泌的相对不足。糖尿病患者胰岛素的绝对或/和相对不足是导致糖、脂和蛋白质代谢紊乱的基础。,（二）糖尿病的分型,根据病因，目前将糖尿病分成四大类型，即1型糖尿病、2型糖尿病、其他特殊类型糖尿病和妊娠期糖尿病（见表）。,另外，空腹血糖损伤（impaired fasting glucose, IFG）与糖耐量减退（impaired gluco
11、se tolerance, IGT）作为正常糖代谢与糖尿病之间的中间状态，分别反映了基础状态下糖代谢稳态的轻度异常和负荷状态下机体对葡萄糖处理能力的减弱。,（三）各型糖尿病的发病机制与主要特点,1型糖尿病包括免疫介导性和特发性1型糖尿病。这类糖尿病主要是因胰岛细胞的破坏引起胰岛素绝对不足，且具有酮症酸中毒倾向。其中，免疫介导性1型糖尿病包括病因不明但因自身免疫机制引起的细胞破坏。这类糖尿病大多数以体内存在自身抗体为特征，表明体内有破坏细胞的自身免疫过程。,免疫介导性糖尿病具有以下特点： 典型病例常见于青少年； 起病较急； 血浆胰岛素及C-肽含量低，糖耐量曲线呈低平状态； 有细胞的自身免疫性损伤
12、，多可检出自身抗体（见表）； 治疗依赖胰岛素为主； 易发生酮症酸中毒； 遗传因素在发病中起重要作用，特别与HLA某些基因型有很强关联。,免疫介导性糖尿病相关的自身抗体,特发性1型糖尿病的显著特点是具有1型糖尿病的表现，但病因中缺乏自身免疫反应的证据，也无与HLA基因型相关的特点，多见于非裔及亚裔人。,2型糖尿病该类型患者表现为胰岛素抵抗（insulin resistance, IR）和胰岛细胞的功能减退。胰岛素抵抗即患者外周组织细胞对胰岛素不敏感。可能最初的胰岛素抵抗扰乱了胰岛细胞的分泌功能，而致胰岛细胞的功能减退。因此表现为早期胰岛素的相对不足和后期胰岛素的绝对不足。由于2型糖尿病为一大类异
13、质性的疾病，目前尚不清楚其特定病因，有待于从环境和遗传因素入手，进一步探明胰岛素抵抗和分泌减退的分子机制。,2型糖尿病特点： 典型病例常见于肥胖的中老年人，偶见于幼儿； 起病较慢； 血浆中胰岛素含量绝对值一般并不降低，但在糖剌激后呈延迟释放； ICA等自身抗体呈阴性； 单用口服降糖药一般可以控制血糖； 发生酮症酸中毒的比例不如1型糖尿病； 有遗传倾向，但与HLA基因型无关。,其他特殊类型的糖尿病这类糖尿病往往继发于某种特定疾病，以前又称继发性糖尿病。引发这类糖尿病的因素众多，但患者较少。,妊娠期糖尿病妊娠期糖尿病(GDM)是指在妊娠期间任何程度的糖耐量减退或糖尿病发作，但糖尿病伴妊娠者不属此组
14、。在分娩6周后，均应按复查的血糖水平和糖尿病诊断标准重新确定为：糖尿病；空腹血糖损伤（IFG）；糖耐量减退（IGT）；正常血糖。其中多数GDM妇女在分娩后血糖可恢复正常。,二、糖尿病的主要代谢紊乱及并发症,正常情况下，机体能量主要由血糖代谢供给，多余的血糖可转化为糖原、脂肪和蛋白质贮存起来。患糖尿病后，由于胰岛素的绝对或（和）相对不足，机体组织不能有效地摄取和利用血糖，不仅造成血糖浓度增高，而且组织细胞内其他营养物质的消耗增加，以代偿满足机体的供能需要，从而出现多种物质代谢紊乱（见图）。,（一）糖尿病时体内的主要代谢紊乱,糖代谢紊乱 糖尿病时，葡萄糖在肝、肌肉和脂肪组织的摄取和利用减少，而肝糖
15、原降解和糖异生增多，从而引起血糖升高。 脂代谢紊乱 糖尿病时，脂肪组织摄取葡萄糖减少，利用血浆甘油三酯合成脂肪减少；但脂蛋白脂肪酶活性增加，血浆游离脂肪酸和甘油三酯浓度升高；当胰岛素极度不足时，脂肪组织大量动员分解产生大量酮体，若超过机体对酮体的氧化利用能力时，酮体堆积形成酮症，进一步发展为酮症酸中毒。 蛋白代谢紊乱 糖尿病时，蛋白质合成减弱，分解代谢加速，可导致机体出现负氮平衡。,（二）糖尿病并发症时体内的主要代谢紊乱,长期高血糖可致多种并发症，尤其是病程较长，控制较差的患者。按并发症的起病快慢，可分为急性并发症和慢性并发症两大类。急性并发症除常见的感染外，还有糖尿病酮症酸中毒、高渗性非酮症
16、糖尿病性昏迷、乳酸酸中毒糖尿病性昏迷等；糖尿病的慢性病变主要是微血管病变，如肾脏病变、眼底病变、神经病变；另外大血管病变如动脉粥样硬化及心、脑、肾等的病变和高血压等。,三、糖尿病及其相关病理状态的诊断,糖尿病的诊断并不困难，但须依据一定的诊断标准做出判断。特别对那些有潜在糖尿病倾向的人群应进行相关的实验室检查。,（一）糖尿病及其相关病理状态的诊断标准,1糖尿病的诊断标准,以上诊断标准适用于所有人群，但低于上述标准并不能排除糖尿病。如对于妊娠期糖尿病（GDM）的筛查和诊断则另有更为严格的判读标准（见表）。,妊娠期糖尿病的筛查与诊断,2相关病理状态的诊断标准,（二）空腹血糖,空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG ）是指至少8h内不摄入含热量食物后测定的血浆葡萄糖浓度。如空腹血糖浓度不止一次高于7.0mmol/L (126mg/dl)可诊断为糖尿病。FPG为糖尿病最常用检测项目。但应注意在2型糖尿病，高血糖是相对较晚才产生的，因此仅用空腹血糖这个诊断标准将延误诊断并低估糖尿病的发病率。在临床诊断的2型糖尿病患者中，有30%已有糖尿病并发症如视网膜病、蛋白尿和神经肌肉疾病，说明2型糖尿病可能至少在临床诊断前47年就发生了。因此目前推荐对有关人群进行糖尿病筛查（见表）。,
