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1、心房颤动的抗栓治疗,马长生 首都医科大学附属北京安贞医院,房颤抗栓治疗的意义,房颤的危害,临床症状心功能栓塞（卒中占80，外周血栓栓塞占20） Framingham研究年卒中率平均5%50-69岁为1.5%, 80-89岁为23.5% NVAF卒中率普通人群的27倍 VAF卒中率 普通人群的17倍NVAF的5倍,NVAF脑卒中的发病率,北京地区NVAF脑卒中回顾性前瞻研究，年缺血性脑卒中发生率为5.3%,马长生.中华心血管病杂志, 2002,30:165,Framingham investigators. Circulation.1998;98:946,男性死亡率增加1.9 倍,女性死亡率增加
2、 1.5 倍,房颤的危害死亡率增加,Natale, Circulation. 2005;112:1214,Cleveland 心脏中心 46984例CABG患者,房颤的危害死亡率增加,心房颤动的血栓来源,Am Heart J. 2000;140:150-6,1996.11998.11连续TEE9058例 174例有心房血栓 151(LAA),23(LA) AF时血栓形成87%位于LAA,心房颤动的血栓来源,LA顶部陈旧血栓 LAA新鲜血栓形成中,N Engl J Med 1969;281:555.,LAA小血栓（5mm） LA大血栓,房颤卒中的严重程度,10%,45%,致死性 中到重度轻度,4
3、5%,卒中1年死亡率：有房颤者无房颤者,Kaarisalo. Stroke. 1997;28:311.,P非房颤者,Lin. Stroke. 1996;27:1760,卒中患者严重致残率（）,急性期 3月 6月 12月,80706050403020100,有房颤,无房颤,症状性脑栓塞-冰山一角,无脑栓塞症状的NVAF患者26CT检查有梗死灶 有梗死灶的无症状患者痴呆和认知障碍的发生率升高1倍以上,Feinberg. Arch Intern Med.1990;150:2340,症状性脑栓塞-冰山一角,有症状脑栓塞冰山一角,无脑栓塞症状房颤患者： 26CT检查有梗死灶65岁且LA直径5cm者 50
4、% 65岁或LA直径5cm者 4 65岁且LA直径1个中危因素: 华法林,房颤的抗栓治疗,J Am Coll Cardiol. 2006;48(4):854.,华法林预防房颤脑卒中临床研究,绝对风险减少: 2.7%每年(一级预防)，8.4%每年(二级预防) 减少1例缺血性卒中/年，需治疗32例患者,阿司匹林预防房颤脑卒中临床研究,绝对风险减少: 1.5%每年(一级预防) 2.5%每年(二级预防),阿斯匹林氯吡格雷 房颤氯吡格雷试验 (ACTIVEW ),入选 6500 例至少伴有一项卒中危险因素的房颤患者 阿司匹林氯吡格雷 VS. 华法林 主要终点事件（卒中、心肌梗死、栓塞和血管性死亡） 双重
5、抗血小板组：5.6%/年，华法林组：3.9%/年 两组大出血发生率相同 2005年9月提前中止,Lancet. 2006;367:1903,抗血小板药物华法林 - 增加出血并发症率,FFAACS (French Fluindione, Fibrillation Auriculaire, Aspirin et Contraste Spontane) 有卒中史、65岁的房颤患者157例 华法林（INR2.02.6）安慰剂 VS. 华法林阿司匹林100mg/d 严重出血并发症的发生率 华法林阿司匹林组：13.1% 华法林组：1.2% 研究仅进行了0.84年提前结束,Thrapie,2000,55:6
6、81,抗凝治疗溶解血栓,123例待复律房颤TEE，11例有左房血栓（9）华法林抗凝(INR2)治疗平均4周(49周)后9例血栓消失（81.8）,CHEST,1999;115:140,174例左房血栓患者 华法林抗凝治疗4818天后，80.1%的患者TEE检查左房血栓溶解 未溶解的血栓即使延长抗凝治疗时间也很少溶解,抗凝治疗使血栓溶解,Am Heart J. 2000;140:150,抗凝治疗溶解血栓,31例合并LA血栓患者 小剂量华法林（2mg/d） LA血栓均经由TEE证实和随访 体积最大346cm，最小110.5cm 3例失访，28例随访到血栓消失 血栓消失的时间在212个月，85.7%血
7、栓消失的时间个月,马长生等.中华心血管病杂志,1996,24:285,华法林治疗的安全性,华法林的应用历史,二十世纪三十年代，美国Wisconsin大学的Karl Link从腐败的甜三叶草（马草）中分离出了双香豆素，家畜吃了这种物质会诱发出血性疾病 是霉菌将无毒的香豆素转化成了可诱发出血的双香豆素,Shapiro. NEJM.2003;349:1762,华法林的应用历史,1990年以前，抗栓治疗预防缺血性卒中和体循环栓塞，主要限于风湿性心脏病和人工心脏瓣膜合并AF的患者 1990年以后发现NVAF的卒中危险也是显著增加的 迄今为止已有24个NVAF进行抗栓治疗的随机试验完成 研究表明用华法林进
8、行适当抗凝能使NVAF卒中率减少约70%，死亡率减少26%。而阿司匹林减少卒中率26%，减少死亡率约10%。,1 a journal of cerebral circulation. 1990;21:4. 2 Cochrane database of systematic reviews (Online) J. 2005:CD001927.,抗凝治疗强度与血栓和出血事件,J Am Coll Cardiol. 2006;48:854.,华法林发生“缺血性卒中”时的INR,1.8 1.7 1.6 1.5 1.4 1.3 1.2 1.1 1.0,PT比值 ISI 2.4,4.0 3.0 2.0 1.
9、0,INR,指南推荐INR ：2-3 不同研究INR的目标范围,AFASAK CAFA SPAFI BAATAF SPINAF,华法林发生“出血性卒中”时的INR,1.8 1.7 1.6 1.5 1.4 1.3 1.2 1.1 1.0,PT比值 ISI 2.4,4.0 3.0 2.0 1.0,INR,AFASAK CAFA SPAF II BAATAF SPINAF,指南推荐INR ：2-3 不同研究INR的目标范围,日本房颤卒中二级预防试验,Stroke 2000;31:817-21,传统抗凝组（n=55）： 严重出血6例，脑卒中1例 低强度抗凝组（n=60）：严重出血0例，脑卒中2例严重出
10、血指颅内出血、视网膜出血、需要输血或住院的大出血,日本近期的华法林相关研究,*任何事件：指缺血性事件+出血性事件日本人群的进一步研究表明，日本NVAF病人服用华法林进行卒中二级预防时的最佳INR强度为1.22.6,Intern Med, 2001,40:1183,任何事件发生率（%/年）,日本近期的华法林相关研究,日本NVAF人群应用低剂量华法林（INR维持于1.62.6）抗凝治疗时，严重出血和颅内出血发生率分别为每人年2.38%和每人年0.60%，显著高于西方人，其中平均INR2.27是发生严重出血的1个独立危险因素。,Suzuki S, Circ J. 2007,71:761.,日本近期的
11、华法林相关研究,维生素K环氧化物还原酶复合物1（VKORC1）多态性是影响韩国人华法林剂量个体差异的主要因素1，能解释其总差异的32% 该基因多态性可能也是日本人华法林剂量差异的主要影响因素2,3 因而分析VKORC1的基因型对于指导华法林剂量的选择和个体化治疗可能非常重要,1.Cho HJ,Pharmacogenomics. 2007,8:329. 2. Obayashi K, Clin Pharmacol Ther. 2006,80:169. 3.Kimura R, Thromb Res. 2007;120:181.,国人华法林抗凝的相关研究,孙艺红，胡大一. 中华内科杂志,2004,43
12、:258,国人华法林抗凝的相关研究,孙艺红，胡大一. 中华内科杂志,2004,43:258,国人华法林抗凝的相关研究,孙艺红，胡大一. 中华内科杂志,2004,43:258,华法林治疗的现实状况,英国房颤患者抗凝情况,英国一个横断面研究调查了英国南部8个中心房颤门诊的81811个病人，上图显示性别差异情况,J Public Health (Oxf). 2005;27:85,（%）,英国人群华法林使用率,J Public Health (Oxf). 2005;27:85,32%,32%,32%,英国房颤患者抗凝情况,J Public Health (Oxf). 2005;27:85,卒中高危患者
13、服用华法林率并不比卒中中危者更高,抗凝治疗现状,中国部分地区回顾性调查1（2003）:住院患者抗凝治疗率 6.6% 胡大一等全国人群流调2（2003）:房颤患者抗凝治疗率 2%,1.心血管病分会，中华心血管病杂志，2003,31:9132.周自强，胡大一等，中华内科杂志,2004,43:491,门诊就诊患者138例,至少有5次INR记录 INR2.5者占13.8 75%的患者INR在治疗目标内的时间40%,普通门诊华法林治疗,Du Xin. Chin Med J. 2005;118:1206,影响华法林应用的原因,116200例NVAF患者及医生的调查 华法林的处方率48 遇到消化道和颅内出血后，医生给其他患者开华法林的处方率90天内减少21，90180天减少40 遇到血栓栓塞后，医生给其他患者开华法林的处方率没有显著改变,Choudhry NK, BMJ 2006, 332:141,华法林应用的具体问题,华法林的起始剂量,美国指南推荐以5mg/日开始华法林治疗 我国患者？53例NVAF患者，随机分为以5mg 和3mg 起始治疗 连续服用1周后，5mg组71.4%的患者INR达目标范围, 3mg组仅有44.0%的患者INR达标,
