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1、,儿科抗菌药物的临床合理应用,抗生素选择的历史回顾及问题,“选择”经历了一个从简到繁的过程50年代以及其以前的基本用药几乎都是磺胺类药物、青霉素、链霉素，没有选择余地6070年代的基本用药是青霉素、链霉素、庆大霉素（氨基糖苷类）、四环素类和磺胺类药物，选择余地有限，上述药物几乎用于所有的感染性疾病，造成了黄牙、耳聋、耐青霉素等副作用这个阶段做医生比较简单,抗生素选择的历史回顾及问题,80年代半合成青霉素类增加，一代头孢菌素和喹诺酮类抗菌药物在我国问世，氨基糖苷类的品种也大大增加，出现了耐苯唑西林问题 90年代第二、三、四代头孢菌素、酶抑制剂的应用，尤其是第三代头孢菌素的应用，诱导了耐药菌株，出
2、现了三大问题革兰阴性菌中ESBLs问题； 肠球菌、葡萄球菌耐万古霉素的问题； 其他菌耐药问题，如耐红霉素（阿奇霉素）耐药菌株的存在，已成为治疗成败的关键,抗菌药物分类,（1）抗菌谱分类：广谱抗菌药，窄谱抗菌药。 （2）抗菌活性分类：抑菌药，杀菌药。 （3）化学结构分类：内酰胺类，喹诺酮类、氨基糖苷类，大环内酯类等。 （4）来源分类：抗生素，化学抗菌药。,临床常见抗菌药物,-内酰胺类抗生素 氨基糖苷类 大环内酯类 喹诺酮类药物 其它抗菌药物,-内酰胺类抗生素,分类、抗菌作用机制和耐药机制 青霉素类抗生素 头孢菌素类抗生素 其他-内酰胺类抗生素 -内酰胺酶抑制药及其复方制剂,-内酰胺类抗生素分类,
3、青霉素类按抗菌谱和耐药性分为5类：窄谱青霉素类、耐酶青霉素类、广谱青霉素类、抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类、抗革兰阴性菌青霉素类 头孢菌素类 按抗菌谱、耐药性和肾毒性分为一、二、三、四代。 其他-内酰胺类 包括碳青霉烯类、头霉素类、氧头孢烯类、单环-内酰胺类。 -内酰胺酶抑制药 包括棒酸和舒巴坦类。 -内酰胺类抗生素的复方制剂。,影响-内酰胺类抗菌作用因素,药物透过G+菌胞壁或G-菌脂蛋白外膜的难易。 药物对-内酰胺酶的稳定性 药物对靶位PBPs的亲和性,细菌耐药机制,细菌产生-内酰胺酶 耐酶的药物与酶结合不能进入菌体 PBPs的改变 胞壁或外膜通透性改变，影响药物进入 增强药物外排 缺乏自溶酶,
4、青霉素分类,窄谱青霉素类 耐酸青霉素类 耐酶青霉素类 广谱青霉素类 抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类 主要作用于G-菌的青霉素类,一、窄谱青霉素类,抗菌作用 ： 抗菌作用很强，在细菌繁殖期有高度抗菌活性： 大多数G+球菌，如敏感金黄色葡萄球菌等； G+杆菌，如白喉棒状杆菌等； G-球菌，如脑膜炎奈瑟菌等； 少数G-杆菌，如百日咳鲍特菌等； 螺旋体、放线杆菌，如梅毒螺旋体等。 对大多数G-杆菌作用较弱，对肠球菌不敏感，对真菌、原虫、立克次体、病毒等无作用。 金黄色葡萄球菌、淋病奈瑟菌、肺炎球菌、脑膜炎奈瑟菌等极易产生耐药性。,窄谱青霉素类,临床应用： 为治疗敏感的G+球菌和杆菌、G-球菌及螺旋体所致感
5、染的首选药。如溶血性链球菌引起的蜂窝织炎、丹毒、猩红热、咽炎、扁桃体炎、心内膜炎等；肺炎球菌引起的大叶性肺炎、脓胸、支气管肺炎等；草绿色链球菌引起的心内膜炎，由于病灶部位形成赘生物，药物难透入，常需特大剂量静滴才能有效；淋球奈瑟菌所致的生殖道淋病；敏感的金黄色葡萄球菌引起的疖、痈、败血症等；脑膜炎奈瑟菌引起的流行性脑脊髓膜炎； 也可用于放线杆菌病、钩端螺旋体病、梅毒、回归热的治疗。 还可用于白喉、破伤风、气性坏疽和流产后产气荚膜梭菌所致的败血症的治疗。但因青霉素G对细菌产生的外毒素无效，故必须加用抗毒素血清。,二、耐酸青霉素类,药物：青霉素V（苯氧甲青霉素），非奈西林（苯氧乙青霉素）。 特点：
6、耐酸，不耐酶，抗菌谱PG，较PG弱,三、耐酶青霉素类,药物：异噁唑青霉素（苯唑、氯唑、氟氯、双氯西林）。 特点：耐酸、耐酶、抗菌谱PG,四、广谱青霉素类,药物：氨苄西林（ampicillin)、羟氨苄西林(amoxycillin)、匹氨西林 特点：耐酸，不耐酶，抗菌谱广(G+菌，G-菌)有效，G+菌作用小于PG。但对铜绿假单胞菌无效。,五、抗绿脓杆菌广谱青霉素类,药物：羧苄、磺苄、替卡、呋苄、阿洛、哌拉、美洛西林。 特点：不耐酸，不耐酶，抗菌谱广，对绿脓杆菌有效，G-菌作用强。 阿洛西林对产酶金葡萄疗效不好，但对耐药的铜绿假单胞菌（耐羧苄、庆大）等也有效好作用,六、主要作用于G-菌的青霉素类,
7、药物：美西林、匹美西林、 替莫西林。 特点：主要作用于G-菌，尤对肠杆菌科细菌较强活性氨苄等； 对-内酰胺酶稳定；对G+菌作用差，铜绿假单胞菌，不动杆菌属不敏感。,第一代头孢特点,药物：头孢噻吩、头孢唑啉、头孢氨苄、头孢环乙烯。 抗菌谱：对G+菌抗菌作用较2、3代强，但对G-菌的作用差。 对-内酰胺酶稳定性较差，小于第2、3代头孢。 对肾脏有一定毒性,第二代头孢特点,药物：头孢孟多，头孢呋新，头孢克洛（口服） 抗菌谱：对G+菌作用第1代头孢。 肾毒性第1代头孢。,第三代头孢特点,药物：头孢噻肟、头孢曲松、头孢他定、头孢哌酮 抗菌谱：G+菌作用第1代头孢。 对肾基本无毒性。,第四代头孢特点,药物
8、：头孢匹罗、头孢吡肟、头孢利定 抗菌谱：对G+菌、G-菌均有高效。 对-内酰胺稳定性高度稳定。 对肾基本无毒性。,头孢菌素类抗生素,应用： 第1代：耐药金葡菌感染，口服用于轻中度呼吸道，尿路感染。 第2代：G-杆菌感染，败血症等 第3代：新生儿脑膜炎，肠杆菌所致脑膜炎，G+/ G-菌所致败血症，脑膜炎，骨髓炎、肺炎、尿路感染等严重感染。 第4代：治疗对第三代头孢菌素耐药的细菌感染。,其他-内酰胺类抗生素,头霉素类（头孢西丁） 特点：1、抗菌谱，抗菌活性与第二 代头孢菌类似，G+菌作用MIC值的时间PAE的持续时间延长的给药间隔时间。在不影响疗效的情况下，可以减少药物剂量和药物不良反应,青霉素类
9、的PAE为1.4h 头孢唑林的PAE为1.2h4.5h 头孢哌酮的PAE为4.6h 头孢曲松的PAE为5h 头孢孟多的PAE为3.9h 卡那霉素的PAE为2.7h 庆大霉素的PAE为3.54.6h 妥布霉素的PAE为2.76.5h,区分时间依赖性与浓度依赖性抗生素,时间依赖性抗生素：又称非浓度依赖性抗生素，指抗菌药物的抗菌作用主要取决于血药浓度高于MIC的时间，包括内酰胺类、万古霉素、克林霉素、大环内酯类、单胺类抗生素、碳青霉烯类抗生素等。 浓度依赖性抗生素：指抗菌药物的抗菌作用主要取决于血药浓度的高低，包括喹诺酮类、氨基糖苷类，甲硝唑等。,时间依赖型抗生素,(1)定义：当4MIC时，MIC和
10、PAE已达最大值，即杀菌效应便达到了饱和的程度，再继续增加血药浓度， 其杀菌效应不会再增加。 (2)特点：无首次接触效应，当浓度低于MIC时，不能抑制细菌生长，浓度达到MIC时，可有效地杀灭细菌。 (3)时间依赖型抗生素要求考虑其持效时间。持效时间超过MIC的半衰期时间药物的PAE时间它已成为临床疗效的重要因素关键是延长和维持药物的有效血药浓度的时间而不是药物浓度,血清药物浓度高于MIC的时间 (TMIC值),timeMIC(%)：超过MIC90浓度维持时间占给药间隔时间的百分率（%）。 TMIC值与超过MIC的半衰期时间及药物的PAE时间有关。TMIC值时间段，是衡量时间依赖性抗生素杀菌活性的主要药效动力学参数，也是最好的疗效预测参数。对于免疫功能正常的患者， 内酰胺类抗生素的TMIC至少在4050时，才可能提供最优化的疗效和产生最低细菌耐药性。,
