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1、药品生产数据可靠性管理,2,2,主要内容,数据可靠性的定义 数据可靠性提出的背景 数据可靠性的范围 数据可靠性的危害 数据可靠性的法规要求 数据可靠性常见缺陷 数据可靠性检查方法,3,3,数据可靠性的定义,数据可靠性是指贯穿整个数据生命周期的数据采集是完整的、一致的和准确的程度。所收集的数据应该是可归属的，清晰的，同步记录的，原始的或真实副本，并且准确的。保障数据可靠性需要适当的质量和风险管理系统，包括遵守合理的科学原则和良好文件规范。,4,4,数据可靠性的定义,5,5,数据可靠性提出的背景,国际形势的需要 注册核查凸显数据不可靠 药害事件频发的首因 药品安全监管的有力抓手,6,数据可靠性的危
2、害,在产品生命周期的不同阶段，会带来不同形式的风险；数据可靠性问题出现的越早，危害越大。 产生数据可靠性问题的原因不同，也会带来不同程度的风险。,7,数据可靠性的危害,数据造假骗取产品上市 临床数据造假 药学资料造假,8,数据可靠性的危害,生产环节修改数据直接影响产品的质量 不合格数据篡改为合格 选择性使用数据 凭空编造数据 案例：欣弗事件（克林霉素磷酸酯注射液 ）,9,数据可靠性的危害,对产品质量带来潜在隐患 计算机系统权限设臵 审计追踪功能 补签记录,10,数据可靠性的危害,质量风险 在生产和质控过程中，将不合格的数据篡改为合格，隐瞒不合格的数据选择合格的数据报告，或者凭空编造数据，这些直
3、接反映产品属性(或产品质量)的数据一旦有问题，将直接影响产品的质量。,11,数据可靠性的危害,合规风险 相关程序设臵不当，做法的合规性不够，不足以保证其数据的可靠性，为产品质量带来潜在隐患。,12,数据可靠性的危害,决策风险 监管者对企业和产品的科学判断，是建立在企业诚信基础上的。 监管者看到的绝大多数材料都是企业提供的，如果这部分材料的数据存在完整性问题，那么对于产品有效性、安全性、质量稳定性等所有的评估都是毫无意义的，甚至是错误的。,13,13,数据可靠性范围,（一）注册环节 最初的工艺设计、质量标准起草、生物等效性试验等的数据。,14,14,数据可靠性范围,（一）注册环节 1、处方摸索记
4、录：包括处方筛选过程和筛选过程所做的检测及图谱等。 2.质量研究记录：包括质量标准的建立和验证，以及稳定性实验记录等。 3、仪器设备使用记录：液相、气相、天平、紫外等仪器的使用记录，设备使用记录等。,15,15,数据可靠性范围,（一）注册环节 4、工艺及处方研究是否具有与研究项目相适应的场所、设备和仪器。 5、样品批量生产过程中是否制定样品生产工艺规程，工艺规程的内容与核定的处方、工艺以及批生产记录的内容是否一致。,16,16,数据可靠性范围,（二） 物料环节物料是药品生产的第一步，是源头，从物料供应商审计到物料的购进、验收、入库、领用等环节，都会产生大量的数据，这些数据的可靠性对药品的生产有
5、着较大的影响。,17,17,数据可靠性范围,（二）物料环节 1、物料的购入票据、随货同行（清单）所载的数量、批号、购入时间与入库账目的一致性； 2、取样记录所载信息的一致性； 3、货位卡显示信息与检验、生产等环节显示信息的一致性； 4、计算系统的管理，权限的设置等。（手工账目与电子数据的符合性）,18,18,数据可靠性范围,（三）生产环节生产过程中的数据也是追溯药品质量的关键，从生产指令到物料的领取、投料、物料平衡、成品入库、洁净度监测、工艺验证、设备验证、清洁验证等产生的一系列数据是否真实，同样是数据可靠性的关注点。,19,19,数据可靠性范围,（三）生产环节 关注点： 1、药品生产处方及处
6、方量是否与工艺规程一致，是否添加了处方之外的物料； 2、灭菌条件及过程的一致性； 3、批生产记录和批包装记录中原料、关键辅料、直接接触药品的包装材料、标签等实际用量或实际产量的数据来源，损耗的来源；,20,20,数据可靠性范围,（三）生产环节 关注点：4、无菌药品药液从配制到灭菌或除菌过滤的时间间隔，非无菌液体制剂的配制、过滤、灌封、灭菌等过程在规定时间完成； 5、中药提取的条件； 6、物料流转台帐是否齐全并可追溯； 7、生产设备是否在生产工艺规定的参数范围内运行； 8、计算机系统的管理设置等。,21,21,数据可靠性范围,（四）检验环节检验环节的数据较多，涉及到原辅料、药包材的进厂检验，水系
7、统、空气净化系统的验证与日常监测，成品的检验，稳定性考察等方面，在数据可靠性方面关注的更多。,22,22,数据可靠性范围,（四）检验环节 关注点： 1、计算机系统的管理权限，方式方法等； 2、标准品对照品购进、储存、使用等发票数量批号等信息的一致性； 3、各种检验仪器的图谱、使用记录、台账等相关信息的一致性； 4、检验人员的技术水平及检验方法掌握的熟练程度等。,23,23,数据可靠性范围,（五）职能科室 在药品生产质量管理中，生产、质量、工程、人事、办公室、财务等部门只要与药品生产的某个环节有关联，会产生对药品生产质量管理有联系的数据，也是数据可靠性要求的范围。特别是使用计算化管理的科室。对于
8、不规范的企业，生产、质量、工程、人事、办公室等部门负责人的材料及计算机更容易发现问题。,24,24,数据可靠性范围,（六） 其他如锅炉房、门卫室等 。 （飞行检查一定要看）,25,25,数据可靠性的法规要求,一、国际： 1、21CFR part11：（美国联邦法规（CFR），第21篇“食品与药品”的第11部分）电子记录及电子签名。 A、数据管理 （1）确保产生人们易读的和适合FDA检查、回顾、和拷贝的电子形式的准确的、完整的记录的副本。 （2）记录的保护以使记录能够在整个的保存期内是准确的和易于检索的。,26,26,数据可靠性的法规要求,1、21CFR part11： B、审计跟踪 （1）使用
9、安全的、计算机产生的、时间印记的审核跟踪以便独立地记录操作者登录和建立、修改、或删除电子记录的行为的日期和时间。记录的改变不能使先前的记录信息被覆盖。 （2）必要时，使用操作系统检查以加强进程和事件排序。,27,27,数据可靠性的法规要求,1、21CFR part11： C、禁止非法输入和数据篡改（权限分级） （1）通过授权个人用户以限制系统的登录。 （2）登录权限由专人管理。 （3）操作人员根据作业内容划分等级。,28,28,数据可靠性的法规要求,1、21CFR part11： D、在系统文件方面运用适当的控制包括： （1）系统运转和维护方面使用的文件有足够的控制。 （2）修订和改变控制程序
10、以保持一个以时间顺序产生和修改的系统文件的审核跟踪。,29,29,数据可靠性的法规要求,2、MHRA（英国药监机构）：“数据可靠性工业指南” （2015.1发布） (1)基本要求 数据必须符合 ALCOA 原则： A - 可追踪至产生数据的人 L - 清晰、在数据的整个生命周期内均可以获得，必要时能永久保存 (如长达30年） C - 同步 O - 原始（或真实复制）: 可根据原始数据对数据生产的整个活动进行重现 A -准确性,30,30,数据可靠性的法规要求,2、MHRA（英国药监机构）： (2)计算机系统用户权限管理 a、应全面使用进入权限控制的功能，并保证人员只具有与完成其工作职能相当的操
11、作权限。 b、有不同的个人权限登录层级，并保证获得关于用户进入级别的历史信息。 c、不能接受采用相同登录名和密码。 d、系统管理员权限应根据组织机构的规模和属性而限于最少人数。,31,31,数据可靠性的法规要求,2、MHRA（英国药监机构）： (3)审计追踪 a、计算机系统用于捕获、处理、报告或存储原始数据，系统设计应能保持提供全面审计追踪功能，能显示保存之前的原始数据与对数据进行的所有更改，能显示做这些更改的人、时间和理由等记录。 b、用户不应具备修订或关闭审计追踪的能力。,32,32,数据可靠性的法规要求,2、MHRA（英国药监机构）： (3)审计追踪 c、审计追踪审核应是日常数据审核/批
12、准过程的一部分，通常由生产数据的操作区域（如实验室）来实施，公司需要相应的管理制度要求，审核重点为GMP相关性如关于数据创建、处理、修正和删除等。,33,33,数据可靠性的法规要求,2、MHRA（英国药监机构）： (3)审计追踪 d、QA应抽查审核相关审计追踪、原始数据和元数据，作为自检的一部分，来保证与数据管理方针/程序的现行符合性。 e、对于没有审计追踪系统软件，只要能达到EU GMP指南附录11 要求，可以用纸质追踪记录来证明到达同样目的，否则在2017年底前要升级软件系统达到规定要求。,34,34,数据可靠性的法规要求,2、MHRA（英国药监机构）： (4)数据审核 需要一个描述对数据
13、，包括原始数据的审核和批准的程序，并有规定： a、数据审核必须包括对相关元数据的审核，包括审计追踪。 b、审计追踪审核应是日常数据审核/批准过程的一部分。 c、QA也应抽查审核相关审计追踪、原始数据和元数据，作为自检的一部分,35,35,数据可靠性的法规要求,2、MHRA（英国药监机构）： (4)数据审核 d、审核必须进行书面记录。 e、如果数据审核发现错误或遗漏时应采取的措施，对数据的修正或澄清应符合GMP方式进行，使用 ALCOA 原则，提供修正所涉及的原始记录的可见性和审计追踪的追溯性。,36,36,数据可靠性的法规要求,2、MHRA（英国药监机构）： (5)数据管理要求 a、数据必须重
14、建程序应考虑数据关键性和法规要求。关键数据如上市许可申报数据、稳定性等要长期保存；另至少有2-3年数据必须可以及时恢复用于趋势分析或现场检查。,37,37,数据可靠性的法规要求,2、MHRA（英国药监机构）： (5)数据管理要求 b、对电子方式产生的原始数据可以进行纸质或 PDF 格式保存，但必须显示数据的留存过程，以包括所有原始数据、源数据、相关审计追踪和结果文件。通过软件/系统运行的设置标准确认，如 LC分析方法、积分参数等。,38,38,数据可靠性的法规要求,2、MHRA（英国药监机构）： (6) 数据保存 a、由纸质形式生产的原始数据 (或真实复制本）可以采用如扫描方式保留，但需保证该
15、复制的完整性并经过确认。 B、数据和记录保留应保证能保护记录被蓄意或无意篡改或丢失。,39,39,数据可靠性的法规要求,2、MHRA（英国药监机构）： (6) 数据保存 c、必须有安全控制来保证记录在整个保留期间的数据完整性，并在适当时进行验证。 d、数据/记录存档应严格控制（落锁），保证其不能在未被察觉和审计跟踪的情况下被篡改或删除。记录在整个保留期间内可以被恢复和读取。,40,数据可靠性的法规要求,3、WHO： 2015年9月发布“WHO数据与记录质量管理规范指南（草案）” 数据完整性指南：良好的数据和记录规范,41,41,数据可靠性的法规要求,4、FDA 2016年4月14日美国FDA
16、发布数据可靠性和CGMP合规行业指南（草案），帮助制药企业确保数据完全、一致和准确。指南草案包括关于数据完整性的18个问答，以及涉及药品生产质量管理规范（CGMP）有关数据的术语定义。FDA认为数据完整性问题是21 CFR 211规定的基本GMP问题，而不是新问题。ALCOA原则所有重要元素都在21 CFR 211中有其监管依据。在指南中FDA对于每一条问答中的具体要求都给出了CGMP条款参考。,42,42,数据可靠性的法规要求,二、国内： （一）药品管理法 第十条：除中药饮片的炮制外，药品必须按照国家药品标准和国务院药品监督管理部门批准的生产工艺进行生产，生产记录必须完整准确。药品生产企业改变影响药品质量的生产工艺的，必须报原批准部门审核批准。,43,43,数据可靠性的法规要求,（一）药品管理法 第十一条 生产药品所需的原料、辅料，必须符合药用要求。 第十二条 药品生产企业必须对其生产的药品进行质量检验;不符合国家药品标准或者不按照省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门制定的中药饮片炮制规范炮制的，不得出厂。 ,
