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1、新版GMP培训,张强,目录,新版GMP变化 风险管理 现场管理与过程控制 年度产品回顾 供应商管理 投诉 变更 偏差 纠正与预防,新版GMP变化,质量管理与药品生产的关系,实施GMP的目的是通过防止污染和差错来保证药品质量。GMP对药品质量的承诺，不是像传统生产管理中以每一生产批为质量保证单位，而是要确保每一支针，每一粒药都必须安全、有效，这就是推行GMP的终极目标。,质量管理与药品生产的关系,所有不符合质量要求的原因：污染 差错,质量管理与药品生产的关系,如何保证药品生产过程减少污染和差错：质量源于设计 质量源于生产 仅仅依靠检验来保证药品质量的想法是错误的,质量管理与药品生产的关系,USP
2、注射剂无菌测试结果： 试验目的：不合格的可能性（%） 试验批量：60000支 试验方法：按美国药典无菌测试方法,质量管理与药品生产的关系,只有不管提高无菌生产的保障水平，才能保证生产质量万无一失。我国在GMP认证检查中没有发现因采用背景1万级而引起无菌产品不安全、不合格的质量事故，不代表我国现行规定不影响产品质量。,新版GMP的主要变化,新版GMP较之98版GMP的不同之处主要体现在以下三个方面：,新版GMP的主要变化,第一，新版GMP非常强调药品生产企业质量管理体系的建立和完善，并对此提出更加细致的要求，赋予质量管理、质量控制新的内涵和责任。比如，将变更控制、偏差处理、风险管理、纠正预防、O
3、OS处理、质量回顾等内容作为专门的章节放到质量保证和质量控制体系中。,新版GMP的主要变化,第二，新版GMP突出了人员的作用，强调关键人员，而且提高了对相应人员的要求。比如，对企业负责人、生产负责人、质量负责人、产品放行人而言，其学历由原来的大专提高到本科以上。对产品放行人的专业要求更具体，必须既从事过药品生产，又从事过质量管理，并具备35年的管理经验。,新版GMP的主要变化,第三，新版GMP的净化级别采用了欧盟的标准，实行ABCD四级标准。 A级相当于原来的百级； B级相当于原来的百级，有动态标准； C级相当于原来的万级，有动态标准； D级相当于原来的十万级。,新版GMP应对措施,口服液体和
4、固体、腔道用药（含直肠用药）、表皮外用药品生产的暴露工序区域及其直接接触药品的包装材料最终处理的暴露工序区域，应参照无菌药品附录中D级洁净区的要求设置，企业可根据产品的标准要求和特性需要采取适宜的微生物监控措施。,新版GMP应对措施,含义：对微生物有较高要求的产品，要严格控制，要求不高的产品，可放宽控制条件。 对口服固体制剂来讲，关键的问题是防止交叉污染。,新版GMP应对措施,写我所做，做我所写。 写好你要做的； 做好你所写的； 记好你所做的。 写的依据是什么？ 法规、验证、质量风险管理。,风险管理,风险与风险管理的概念,什么是风险？ “风险”是危害发生的可能性和严重性的组合。（ICH Q9）
5、,风险与风险管理的概念,风险与风险管理的概念,风险：是危害发生的可能性及其危害程度的综合体。 风险管理：即系统性的应用管理方针、程序实现对目标任务的风险分析、评价和控制。 风险分析：即运用有用的信息和工具，对危险进行识别、评价。 风险控制：即制定减小风险的计划和对风险减少计划的执行，及执行后结果的评价。,为什么要风险管理？,药品制造过程中风险无处不在 帮助管理者进行战略决策 决策的正确性 方法的正确性 帮助管理者工作的计划性 在充分认识风险的基础上进行有效的计划 实现合理的资源分配 保证实施,GMP对风险管理的要求,第四节 质量风险管理 第十六条 质量风险管理是对整个产品生命周期进行质量风险的
6、识别、评估、控制、沟通、回顾的系统过程，运用时可采用前瞻或回顾的方式。 第十七条 应根据科学知识及经验对质量风险进行评估，并将质量风险与保护患者的最终目标相关联，以保证产品质量。 第十八条 质量风险管理应与存在风险的级别相适应，确定相应的方法、措施、形势和文件。,制药生产过程中的风险管理,有什么风险？ 从哪儿来？ 对什么有影响？ 严重程度怎样？ 我们如何应对？根据风险管理方法和工具，制定出机遇风险因素考虑的更为有效的决策-利用有限的资源，最大化的减小风险。,制药生产过程中的风险管理,风险管理的原则： 风险管理的评估的最终目的是在于保护患者的利益。 质量风险管理程序实施的力度、形势和文件要求应科
7、学合理，并与风险的程度相匹配。,风险管理的方法,风险评估,风险评估,风险评估是基于对危害发生的频次和危害程度这两方面考虑而得出的综合结论，评估结果需被量化。,风险指示值=危害严重性指数值危害发生频次指数值,风险指数矩阵图,低风险：15 中风险：59 高风险：1025,管理质量风险起作用的项目,系统风险（设施与人） 例如操作风险、环境、设备、IT、设计要素 体系风险（组织） 质量体系、控制、测量、法规符合性 过程风险 工艺操作与质量参数 产品风险（安全性与有效性） 例如：质量属性,生产中的质量风险管理应用,验证 使用最接近极端的情况来确定核实、确认和验证工作的范围和程度（如分析方法、过程、设备和
8、清洁方法） 确定后续工作程度（如取样、监控核再验证） 对关键过程步骤和非关键过程步骤加以区分 生产过程中取样和检验 评估生产过程中控制检验的频率和程度（如：受控的情况下减少测试） 结合参数和实时释放来评估和过程分析技术（PAT）的使用提供依据。,质量管理中的质量风险管理应用,稳定性研究 结合ICH其他指导原则来确定由贮藏或运输条件的差异带来的对产品质量的影响。 超标结果 在超标结果的调查期间，确定可能的根本原因和纠正措施 再试验期/失效期 对中间体、辅料和起始物料的储存和测试是否足够进行评估。,风险管理工具-鱼骨图,片重不稳,人,机,物,法,环,模具,压力,颗粒不均匀,颗粒流动性不好,粘冲,操
9、作不熟,方法未经验证,温湿度超限,未按sop操作,风险评估的意义,找到最薄弱的环节，并解决，使之不再是问题。,现场管理与生产过程控制,药品质量实现基础-现场管理,药品制造的质量保证 实现“零缺陷” 控制不良产品产生 原材料 设备 生产工艺 工艺过程控制 质量检验 质量保证体系,现场管理屋,现场管理,卫生管理 洁具管理：分类、整洁 工作服管理：按时、区分 更衣管理：标准更衣程序 生产清洁、消毒：规定、执行和记录 物料控制 状态标识明确、信息完整 数量、帐、卡和实物一致 放行控制明确，质量参与 特殊物料管理（不合格物料、返回产品、样品等），规定区域、标识、隔离和记录 储存条件是否与物料和产品相一致
10、，记录完整,现场管理,标识 文件、记录标识：有效版本控制 设备状态标识：完好/运行/待修/停用 各种容器标识：已清洁/待清洁/有效期限 生产区域状态标识：已清洁/待清洁/相关生产区域使用情况 生产状态标识：生产品名/批号/生产开始时间 公用系统/各生产区域的系统图、管道内介质名称及流向 计量标识：校验合格/有效期/停用/校验不合格等,现场管理,员工培训 SOP的熟悉程度 相关的记录填写（批记录/运行记录等）,现场管理的目标,要求：现场整洁、有序 标识完整、清晰 记录填写完整、清晰、及时 行为符合SOP,生产过程控制系统的建立,所有工序是否需要一一检查复核？ 重点工序、重点操作选择性检查复核？
11、检查复核人员是生产人员还是QA人员？ 检查的结果是记录在批记录上还是记录在其他记录文件或现场管理标示中？ 生产过程中出现的异常情况如何与质量体系管理衔接？,过程控制的目的,为了确保产品质量满足质量标准要求，对生产过程中影响产品质量的各个因素进行控制。,过程控制的基础：工艺规程,工艺流程及要求； 各工序所需要的设备； 工艺参数； 生产环境要求； 检验步骤及标准。所有工艺规范必须经过工艺验证，合格后方可用于正式生产。,过程控制的职责,生产部门：制定工艺规范，负责实施生产、过程检验及监控。 生产工艺部门：从技术角度对工艺规范进行审核。 工程维修部：负责按要求为生产提供适宜的环境，负责测量设备校验及设
12、备预防维修管理工作。 QA：从质量保证角度对工艺规范进行审核并检查其实施情况，参与偏差过程的处理，审核批生产记录及相关记录，负责各类生产文件的控制及批记录存档工作。 QC：负责中间体、半成品及成品的检验工作。,过程控制的时机与控制重点,生产前： 生产现场检查。生产现场已按标准清洁程序进行了清洁，任何部位都不允许有与即将生产的产品无关的物料。 生产环境检查。生产环境（如：温度、湿度、洁净度等）应符合生产工艺要求。 生产设备检查。生产设备的各项功能符合生产要求。 生产物料检查。生产所使用的原辅料、半成品、包装材料等，其种类及数量应符合生产工艺要求。 生产参数检查。直接影响产品质量的工艺参数设备应符
13、合工艺文件规定。 生产文件的检查。,过程控制的时机与控制重点,生产期间： 应定期对生产现场、环境、物料、生产设备及工艺参数设备进行再确认，已确保以上生产条件始终符合生产工艺要求。 产品质量检查。生产过程中应定期对所生产的产品质量特性进行检查和监控。检查结果应符合过程控制标准及产品质量标准，对于一些特殊的质量特性（如片重、灌装量等）应采取X-R控制图的形式对其波动情况进行监控，以确保工序始终处于稳定状态。,过程控制的时机与控制重点,生产过程结束后： 应按标准清洁程序对生产现场及设备及时进行清洁，剩余物料及废弃物料按规定移出生产现场。 保证生产所使用的物料流向正确，生产结束后应对所使用的原辅料、中
14、间体、半成品、成品及有印刷文字的包装材料数量进行平衡，平衡结果应符合规定要求。,过程控制相关文件,工艺规程 过程控制程序 批记录 相关监控记录 环境 质量检验,过程控制人员,培训 基本知识 基本技能资格 经过培训与考核 QA与生产部门共同认定,过程控制异常情况处理,偏差处理 现状调查 物料隔离、标识 报告 纠正措施执行 记录 放行控制,紧急程序处理 预案 培训 执行 记录 放行控制,年度产品回顾,什么是年度产品回顾？,运用统计技术队生产的每种产品相关内容和数据进行回顾，例如原辅料、生产中间控制结果、产品检验结果、稳定性试验，以及产品生产过程中的偏差处理、质量体系绩效、控制手段等信息数据进行定期
15、回顾，形成书面报告，以此评价在现行的生产工艺及控制方法是否有效、可控，并发现产品生产系统的改进的机会，指定预防措施，不断提高产品质量。,实施年度产品回顾的目的,确认现行生产工艺及控制方法的有效性； 质量标准 生产工艺 再验证的评估 寻找改进产品或降低成本的途径 评估变更控制系统的有效性 提高SFDA认证及监督检查的证明文件 与管理层沟通的信息,年度产品回顾的基本内容1,产品基础信息 产品编码、处方号、处方成分 包装形式及规格 有效期 产品所用原辅料回顾 包括原辅料的供应厂家、回顾周期中的到货批次、检验合格批次、不合格批次、不合格批次的项目、原因及物料的最终处理意见。 回顾周期中每种产品所有生产
16、批次的信息 产品批号、生产日期、IPC数据及趋势图、异常数据分析、成品收率统计分析、产品放行情况 产品的成品检验结果回顾 产品化学、微生物检验结果数据及趋势图、异常数据分析、OOS分析,年度产品回顾基本内容2,产品的质量信息 产品相关不符合事件统计及分析（包括内容、原因、措施及结果） 不合格产品及返工产品（仅指重新包装）的统计及分析（包括原因、数量及处理结果） 返回产品统计及分析（包括原因、数量及处理结果） 产品召回统计及分析（召回的批次、数量、原因、措施及有效性） 产品相关客户投诉及不良反应的统计分析（包括原因、数量及处理措施及有效性） 产品的变更情况 产品相关变更统计及分析（包括内容、申请事件及执行情况） 产品及其原辅料质量标准、内控保准及分析方法变更 产品相关的生产设施、设备、批量及工艺参数的变更 与产品相关的原辅料、包装材料的变更 产品稳定性数据和趋势分析（回顾期间完成的稳定性试验数据） 包括试验原因、含量趋势图、异常点分析、各检验项目趋势总结,年度产品回顾基本内容3,验证情况回顾 产品相关的工艺验证、清洁验证、分析方法验证 关键设施设备的（空调、水、环境、压缩空气）验证 法规执行情况 产品相关的注册标准、印字包材变化的回顾 CAPA管理 上年度回顾报告中的纠正预防措施执行结果确认 报告结论 工艺是否受控 建议的改进措施 必要的纠正措施提出 变更措施提出 再验证的发起,
